სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი

სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი

Bernadette Biondi, M.D. და David S. Cooper, M.D.

რედაქტორი Caren G. Solomon, M.D., M.P.H.

From the Department of Clinical Medicine and Surgery, University of Naples Federico II, Naples, Italy (B.B.); and the Division of Endocrinology, Metabolism, and Diabetes, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore (D.S.C.). Address reprint requests to Dr. Cooper at the Division of Endocrinology, Metabolism, and Diabetes, Johns Hopkins School of Medicine, 1830 E. Monument St., Suite 333, Baltimore, MD 21287, or at dscooper@jhmi.edu.

ჟურნალის ეს სტატია იწყება შემთხვევის აღწერით, რომელიც აშუქებს ხშირ კლინიკურ პრობლემას. შემდგომში წარმოდგენილია სხვადასხვა სტრატეგიების მხარდამჭერი მტკიცებულებები, რასაც მოსდევს ოფიციალური გზამკვლევების (ასეთის არსებობის შემთხვევაში) მიმოხილვა. სტატია დასასრულს მოწოდებულია ავტორების კლინიკური რეკომენდაციები.

მთარგმნელები: კობაიძე ანა, ლაგურაშვილი ნელი

სტატიის სრული ვერსიის გასაცნობად გახსენით .pdf ფაილი

65 წლის ქალი გამოცხადდა გეგმიურ ამბულატორიულ ვიზიტზე. მას ანამნეზში აღენიშნება პაროქსიზმული წინაგულთა ფიბრილაცია და ოსტეოპოროზი, რომელსაც მკურნალობს ბისფოსფონატებით. არ აღენიშნება ფარისებრი ჯირკვლის დაავადება და არ წარმოადგენს ჰიპერთირეოზის სიმპტომებს. პულსი არის 80 დარტყმა წუთში. ფიზიკალური გასინჯვით გამოვლინდა მხოლოდ ფარისებრი ჯირკვლის მარცხენა წილის გადიდება. ელექტროკარდიოგრაფიის შედეგები ნორმალურია. შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე 0,2 მსე/ლ-ია (რეფერენსული საზღვრები 0,5-4,5) და თავისუფალი თიროქსინის (T4) დონე 1,2 ნგ/დლ-ია (რეფერენსული საზღვრები 0,8-1,8). როგორ უნდა მოხდეს ამ პაციენტის შეფასება და მკურნალობა?

კლინიკური პრობლემა

აშკარა ჰიპერთირეოზის დროს მომატებულია შრატის თავისუფალი T4-ისა და ტრიიოდთირონინის (T3), ან მხოლოდ T3-ის დონე, ხოლო შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე სუპრესირებულია. სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის დროს თირეოტროპული ჰორმონი სუპრესირებულია, თავისუფალი T4-ისა და T3-ის დონე ნორმალურია, როგორც წესი, ნორმის შუა-ზედა დიაპაზონში.1,2 აშკარა ჰიპერთირეოზის გავრცელება იოდით უზრუნველყოფილ პოპულაციებში შეადგენს 0,7-1,8%-ს, ხოლო მსუბუქი იოდდეფიციტის დროს – 2-15%–ს. სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე პირთა 65-78%-ში შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე 0,1-0,4 მსე/ლ–ის ფარგლებშია (მოიხსენიება როგორც მსუბუქი სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი), ხოლო დანარჩენს თირეოტროპული ჰორმონის დონე აღენიშნება <0,1 მსე/ლ-ზე (მძიმე სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი).3-5

მიზეზები

სუბკლინიკური და აშკარა ჰიპერთირეოზის გამომწვევი მიზეზები ერთი და იგივეა (ცხრილი S1, დამატებით დანართში). ენდოგენური ჰიპერთირეოზის ხშირი მიზეზებია: გრეივსის დაავადება, ტოქსიკური მრავალკვანძოვანი ჩიყვი, ან ტოქსიკური ადენომა.3-5 გრეივსის დაავადება, იოდით უზრუნველყოფილ პოპულაციებში, შეადგენს შემთხვევათა 40%-ს.2,5 ეგზოგენური სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი გამოწვეულია ლევოთიროქსინის, ლიოთირონინის, ან გამომშრალი ფარისებრი ჯირკვლის (ღორის, ან ძროხის ფარისებრი ჯირკვლის ექსტრაქტი, რედ. შენიშვნა) ჭარბი მიღებით. ის შეიძლება დაკავშირებული იყოს უნებლიე ჭარბ დოზირებასთან, პაციენტის მიერ მიზანმიმართულ მიღებასთან (ხშირად ფარულად), ან თირეოტროპული ჰორმონის პროდუქციის სუპრესიის მიზნით გააზრებულ გამოყენებას.6 ეგზოგენური სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი ბევრად უფრო ხშირია, ვიდრე ენდოგენური. ენდოგენური ჰიპერთირეოზის შემთხვევაში, შრატის T3-ის დონე, როგორც წესი, ნორმალურია, ან ნორმის ზედა ზღვარზეა, მაშინ, როდესაც ლევოთიროქსინზე მყოფ პაციენტებში T3-ის დონე ნორმის შუა-ქვედა დიაპაზონშია.5,7 უცნობია, აღნიშნული განსხვავება თირეოიდული ჰორმონების მაჩვენებლებს შორის, ენდოგენური და ეგზოგენური სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის დროს, განაპირობებს თუ არა გულ–სისხლძარღვთა და ძვლოვან სისტემებზე განსხვავებულ ეფექტებს.

 ძირითადი კლინიკური საკითხები
სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი, რომლის დროსაც შრატის თირეოიდული ჰორმონების დონე ნორმის ფარგლებშია, მაგრამ შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე სუბნორმულია (≤0,4 მსე/ლ), შეიძლება გამოწვეული იყოს ენდოგენური თირეოიდული ჰორმონის ჭარბი პროდუქციით, ან ეგზოგენური თირეოიდული ჰორმონის ჭარბი პერორალური მიღებით.შესაძლოა, რომ პროგრესირდეს აშკარა ჰიპერთირეოზად, განსაკუთრებით, მაშინ, როცა შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე <0,1 მსე/ლ.აშკარა ჰიპერთირეოზად პროგრესირების გარეშეც, სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი შეიძლება ასოცირდეს არასასურველ გამოსავალებთან, განსაკუთრებით, დაავადების მძიმე ფორმის მქონე >65 წლის ასაკის პირებში. ეს გამოსავალები მოიცავს: კარდიოვასკულარული დაავადება (მაგ. წინაგულთა ფიბრილაცია, გულის უკმარისობა და გულის კორონარული დაავადება), ძვლოვანი მასის კარგვა, მოტეხილობები და დემენცია.არ არსებობს რანდომიზებული კლინიკური კვლევების შედეგად მიღებული მონაცემები, რომლებიც გზამკვლევი იქნებოდა მკურნალობასთან დაკავშირებული გადაწყვეტილებების მიღების პროცესში. მიუხედავად ამისა, პროფესიული ორგანიზაციები რეკომენდაციას უწევენ სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მკურნალობას >65 წლის ასაკის პირებსა და პოსტმენოპაუზურ ქალებში, განსაკუთრებით, მაშინ, როცა შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე <0,1 მსე/ლ–ია.

პოტენციური კლინიკური შედეგები

სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის პოტენციური კლინიკური შედეგებია: პროგრესირება აშკარა ჰიპერთირეოზში, კარდიოვასკულარული მდგომარეობები, ძვლოვანი მასის კარგვა, მოტეხილობები და დემენცია. თითოეული განხილულია ქვემოთ (ასევე, იხ. ცხრილი 1).

პროგრესირება აშკარა ჰიპერთირეოზში

სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზიდან აშკარა ჰიპერთირეოზად პროგრესირების საუკეთესო პრედიქტორია შრატის თირეოტროპული ჰორმონის საწყისი დონე20,21 და არა დაავადების გამომწვევი მიზეზი.22 მსუბუქი სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე პაციენტებში შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე, ხშირად, ნორმალიზდება მომდევნო ვიზიტების დროს (follow–up), ხოლო პაციენტებს, თირეოტროპული ჰორმონის დონით <0,1 მსე/ლ, როგორც წესი, აქვთ პერსისტენტული დაავადება, ან უვითარდებათ აშკარა ჰიპერთირეოზი.20,21,23 ფარისებრი ჯირკვლის კვანძოვანი დაავადებისა და სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე პაციენტებს, დიდი რაოდენობით იოდით დატვირთვის შემდეგ, აქვთ აშკარა ჰიპერთირეოზად პროგრესირების გაზრდილი რისკი.24 მეთიმაზოლით წინასწარმა მკურნალობამ შეიძლება შეამციროს ეს რისკი, მაგრამ მისი ეფექტიანობა გაურკვეველია.25

კარდიოვასკულარული მდგომარეობები

სინუსური ტაქიკარდია, წინაგულოვანი და პარკუჭოვანი ექსტრასისტოლები და დიასტოლური დისფუნქცია ასოცირდება მძიმე სუბკლინიკურ ჰიპერთირეოზთან.26,27 პოპულაციურმა კვლევებმა,9-11 პროსპექტულმა ობსერვაციულმა კვლევებმა12 და მეტა-ანალიზებმა13,14,28 აჩვენა: წინაგულთა ფიბრილაციის,9,10,12,13 გულის უკმარისობის,11,14 გულის კორონარული დაავადებით გამოწვეული ლეტალობის,13 ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული ლეტალობისა11,13,28 და მნიშვნელოვანი არასასურველი კარდიოვასკულარული მოვლენების11 განვითარების რისკი ბევრად უფრო მაღალია მძიმე სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე პაციენტებში, აღნიშნული მდგომარეობის არმქონე პაციენტებთან შედარებით. ზოგიერთი კვლევა მიუთითებს, რომ კარდიოვასკულარული დაავადების განვითარების რისკი, განსაკუთრებით, წინაგულთა ფიბრილაციისა, იზრდება თირეოტროპული ჰორმონის სუპრესიის ზრდასთან ერთად,13,14 ხოლო აბსოლუტური, და არა შედარებითი, რისკები – ასაკთან ერთად.11,13,14 კარდიოვასკულარული დაავადების, არითმიისა29 და კარდიოვასკულარული ლეტალობის30 ზრდა, ასევე, ასოცირდება თიროქსინის ისეთ დოზებთან, რომელიც ახდენს თირეოტროპული ჰორმონის დონის სუპრესიას <0,1 მსე/ლ–მდე.

ძვლოვანი მასის კარგვა და მოტეხილობები

ოსტეოპოროზული მოტეხილობების რისკი მნიშვნელოვნად მაღალია მძიმე ენდოგენური სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე პაციენტებში;15-17 ზოგიერთმა კვლევამ აჩვენა მოტეხილობის გაზრდილი რისკი დაავადების მსუბუქი ფორმის მქონე პაციენტებს შორისაც. ეგზოგენური სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი, როდესაც შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე <0,03 მსე/ლ, ასევე, ასოცირდება მოტეხილობებისა და მოტეხილობასთან დაკავშირებული ლეტალობის გაზრდილ რისკთან.29 სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი >65 წლის ასაკის მამაკაცებში ასოცირდება დაუძლურების მაღალ რისკთან.31

დემენცია

არსებობს მონაცემები სუბკლინიკურ ჰიპერთირეოზის კავშირზე კოგნიტურ დარღვევებსა თუ დემენციასთან.18,32 პროსპექტულმა კოჰორტულმა კვლევამ, რომელშიც ჩართულნი იყვნენ >70 წლის ასაკის პირები, აჩვენა მძიმე სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის (და არა მსუბუქი ჰიპერთირეოზის) მქონე პირებში დემენციის უფრო მაღალი რისკი, ვიდრე ნორმალური თირეოიდული ფუნქციის მქონე პირებში.19

ცხრილი 1. მსუბუქი და მძიმე სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის კლინიკური გამოსავალები და მკურნალობის შესაძლო სარგებელი.
გამოსავალიასოციაციის ძალა † – მსუბუქი სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი‡ ასოციაციის ძალა † – მძიმე სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი‡ მკურნალობის სარგებელი
სიმპტომები არასაკმარისი მონაცემები შესაძლოა ახალგაზრდა პაციენტებში; როგორც წესი, არ არის >65 წლის ასაკის პაციენტებში არარანდომიზებული კვლევები, მძიმე სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე ახალგაზრდა ზრდასრულების მონაწილეობით
პროგრესირების რისკი შეიძლება პროგრესირდეს, მაგრამ უფრო ნაკლები სიხშირით, ვიდრე დაავადების მძიმე ფორმის მქონე პაციენტებში; რისკი იზრდება დიდი რაოდენობით იოდით დატვირთვისას დადასტურებული, პროსპექტულ კვლევებზე დაყრდნობით ადრეულ მკურნალობას შეუძლია აშკარა ჰიპერთირეოზის ცნობილი გვერდითი მოვლენების განვითარების პრევენცია
კარდიოვასკულარული მანიფესტაციები, ან ექტოპიური რითმი§ არასაკმარისი მონაცემები შესაძლო არარანდომიზებული კვლევები მძიმე სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე პაციენტების მონაწილეობით, გვთავაზობს სარგებელს
წინაგულთა ფიბრილაცია დადასტურებული, განსაკუთრებით, წინაგულთა ფიბრილაციის რისკის ფაქტორების მქონე შუა ხნის და ასაკოვან პაციენტებში დადასტურებული არასაკმარისი მონაცემები
გულის უკმარისობა შესაძლო, განსაკუთრებით, ასაკოვნებში და გულის უკმარისობის რისკის ფაქტორების მქონე პაციენტებში დადასტურებული არასაკმარისი მონაცემები
გულის კორონარული დაავადებით დამოწვეული ლეტალობა შესაძლო, განსაკუთრებით, კარდიოვასკულარული რისკ ფაქტორების მქონე ზრდასრულებში დადასტურებული არასაკმარისი მონაცემები
ინსულტი 8 ხელმისაწვდომი მონაცემები არ ავლენს რისკის სტატისტიკურად მნიშვნელოვან ზრდას, მაგრამ მონაცემები მწირი და კონფლიქტურია არასაკმარისი მონაცემები არასაკმარისი მონაცემები
კოგნიტური დისფუნქცია, ან დემენცია პროსპექტული კვლევების მონაცემები მწირი და კონფლიქტურია დადასტურებული, მეტა-ანალიზის მიხედვით არასაკმარისი მონაცემები
ოსტეოპოროზი შესაძლოა ოსტეოპოროზის რისკის ფაქტორების მქონე პაციენტებში; ნაკლებად მოსალოდენლია ახალგაზრდა ზრდასრულებში, ოსტეოპოროზის რისკის ფაქტორების გარეშე დადასტურებული არარანდომიზებული კვლევები მძიმე სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე პოსტმენოპაუზური ქალების მონაწილეობით, ავლენს ძვლის სიმკვრივის გაუმჯობესებას. ასაკოვან მამაკაცებში სარგებლის არსებობის შესახებ მონაცემები არასაკმარისია
მოტეხილობები შესაძლოა, განსაკუთრებით პაციენტებში ოსტეოპოროზის რისკის ფაქტორებით; ნაკლებად მოსალოდენლია ახალგაზრდა ზრდასრულებში, ოსტეოპოროზის რისკის ფაქტორების გარეშე დადასტურებული პოსტმენოპაუზურ ქალებში, ასაკოვან მამაკაცებსა და ოსტეოპოროზის რისკის ფაქტორების მქონე პაციენტებში არასაკმარისი მონაცემები
*მონაცემები ინსულტზე მიღებულია Chaker et al.8. ყველა სხვა მონაცემი მიღებულია Cooper and Biondi,1 Vadiveloo et al.,9 Selmer et al.,10,11 Cappola et al.,12 Collet et al.,13Gencer et al.,14 Yan et al.,15 Blum et al.,16 Yang et al.,17 Rieben et al.,18 and Aubert et al.19
† ასოციაციები მიჩნეულია: დადასტურებულად, თუ საფუძვლად უდევს მეტა-ანალიზის შედეგები; შესაძლოდ, როცა არსებობს გარკვეული, მაგრამ წინააღმდეგობრივი მონაცემები (რომელიც მოიცავს მეტა-ანალიზის ჰეტეროგენულ შედეგებს); არასაკმარისად, როდესაც მონაცემები მწირია.
‡ მსუბუქი სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი განმარტებულია როგორც თირეოტროპული ჰორმონის დონე 0,1-0,4 მსე/ლ, ხოლო მძიმე სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი – როგორც თირეოტროპული ჰორმონის დონე <0,1 მსე/ლ.
§ კარდიოვასკულარული მანიფესტაციებია: სინუსური ტაქიკარდია მოსვენებულ მდგომარეობაში, წინაგულოვანი და პარკუჭოვანი ექსტრასისტოლები, გულის რითმის ვარიაბელობის დაქვეითება, მარცხენა პარკუჭის მოცულობის გაზრდა (ჰიპერტროფია), დიასტოლური დისფუნქცია და ვარჯიშისადმი ტოლერანტობის დაქვეითება.

სტრატეგიები და მტკიცებულებები

შეფასება

სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე ასაკოვან პაციენტებში დაავადების მიმდინარეობა, როგოც წესი, ასიმპტომურია,33 მაგრამ შედარებით ახალგაზრდა პაციენტებს შეიძლება აღენიშნებოდეთ მსუბუქი ადრენერგული სიმპტომები.26 ფიზიკალური გამოკვლევით შესაძლოა გამოვლინდეს: დიფუზური, ან კვანძოვანი ჩიყვი, ან გრეივსის ოფთალმოპათია. მაგრამ ტაქიკარდია, ტრემორი და სხვა ადრენერგული სიმპტომები შეიძლება არ იყოს გამოხატული. სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის დიაგნოზი ეფუძნება ლაბორატორიული კვლევების შედეგებს, თუმცა, მსგავს შედეგებთან ასოცირებულია ზოგიერთი სხვა კლინიკური მდგომარეობები (იხ. ცხრილი 2). პაციენტები, შრატის თიროტროპული ჰორმონის დონით <0,1 მსე/ლ, დაუყოვნებლივ საჭიროებენ თავისუფალი T4–ისა და T3–ის დონის განსაზღვრას, რათა გამოირიცხოს აშკარა ჰიპერთირეოზი. აშკარა ჰიპერთირეოზის არარსებობის შემთხვევაში, მიზანშეწონილია, განმეორებითი კვლევა ჩატარდეს 2 – 3 თვეში. 50%-მდე პაციენტებში,34 თირეოტროპული ჰორმონის სუბნორმული დონე ტრანზიტორულია, უხშირესად, დაავადების მსუბუქი ფორმის დროს.20,21,23 თუ თირეოტროპული ჰორმონის სუბნორმული დონე ნარჩუნდება, მიზეზის დასადგენად საჭიროა ჩატარდეს შემდგომი კვლევები.3,4 ცხრილი 3 – მოცემულია კვლევები, რომლებიც გამოიყენება სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის დიაგნოსტიკისა და შესაძლო გართულებების შეფასებისთვის.

ცხრილი 2. პირველადი აშკარა ჰიპერთირეოზი, სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი და შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დაბალი მაჩვენებლის სხვა მიზეზები
პირველადი აშკარა ჰიპერთირეოზი
თირეოტროპული ჰორმონის დონე სუპრესირებული, ხოლო თავისუფალი თიროქსინი (T4) და თავისუფალი ტრიიოდთირონინი (T3), ან მხოლოდ ტრიიოდთირონინი (T3) მომატებული.
სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი
მსუბუქი ფორმა – შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე (0,1-0,4 მსე/ლ) დაბალი, მაგრამ განსაზღვრადი, და თავისუფალი T4–ისა და T3-ის დონეები ნორმის ფარგლებში.
მძიმე ფორმა – შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე (<0,1 მსე/ლ) არაგანსაზღვრადი და თავისუფალი T4–ისა და T3-ის დონეები ნორმის ფარგლებში.
შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დაბალი მაჩვენებლის გამომწვევი სხვა მიზეზები
სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის დიაგნოზის დადგენამდე, უნდა გამოირიცხოს თირეოტროპული ჰორმონის დაბალი მაჩვენებლის გამომწვევი შემდეგი მიზეზები:
მძიმე არათიროიდული დაავადება;
ისეთი მედიკამენტების მიღება, რომელიც თრგუნავს შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონეს (მაგ: დოფამინი, მაღალი დოზებით გლუკოკორტიკოიდები, დობუტამინი, სომატოსტატინის ანალოგები, ამფეტამინები, ბრომოკრიპტინი და ბექსაროტენი);
ჰიპოფიზის, ან ჰიპოთლამუსის დაავადება, რომელიც იწვევს თიროიდული ჰორმონების, ან თირეოტროპული ჰორმონის დეფიციტს;
ფსიქიატრიული ავადმყოფობა;
ორსულობის პირველი ტრიმესტრის მოგვიანებითი პერიოდი;
ორსულთა პირღებინება (Hyperemesis gravidarum) ;
ხანდაზმული ასაკი (იგულისხმება იოდდეფიციტურ რეგიონებში, ჰიპოთალამო-ჰიპოფიზ-ფარისებრი ჯირკვლის ღერძის ასაკთან ასოცირებული ცვლილებები);
აფრიკული წარმომავლობა (პაციენტების 3–4%-ში თირეოტროპული ჰორმონის დონე რეფერენსულ საზღვრებზე დაბალია).

მკურნალობა

სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მქონე არანამკურნალებ პაციენტებში სიმპტომებისა და გვერდითი მოვლენების მკურნალობის ეფექტიანობის შესახებ რანდომიზებული კვლევების მონაცემები არასაკმარისია. არაკონტროლირებულმა კვლევებმა აჩვენა გულის ფუნქციის მაჩვენებლების გაუმჯობესება (მაგ.: ანტითიროიდული მედიკამენტებით,27 რადიოაქტიური იოდით,35-37 ან ბეტა–ბლოკერებით38 მკურნალობის ეფექტები ექსტრასისტოლებსა და ფიზიკური დატვირთვის მიმართ ტოლერანტობაზე). ბეტა-ბლოკერებით მკურნალობა შეიძლება განიხილებოდეს ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს მქონე სიმპტომურ პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან ლევოთიროქსინით სუპრესიულ თერაპიაზე.38 რამდენიმე არარანდომიზებული კვლევის შედეგებით, სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის გამო მკურნალობაზე მყოფ პოსტმენოპაუზურ ქალებს აღენიშნებოდათ უფრო სტაბილური ძვლის მინერალური სიმკვრივე, არანამკურნალებ ქალებთან შედარებით.39,40 მსგავსი შედეგები არ იყო ნანახი პრემენოპაუზურ ქალებში.41

საწყის ეტაპზე, სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მკურნალობის მიზანია შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონის ნორმალიზება. ხანდაზმულ პაციენტებში, პერსისტული სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის გვერდით ეფექტების გამო, პროფესიული ორგანიზაციები რეკომენდაციას უწევენ მძიმე და, შესაძლოა, მსუბუქი სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მკურნალობას >65 წლის ასაკის პაციენტებში, სარგებლის დამადასტურებელი მყარი მტკიცებულებების არარსებობის მიუხედავად3,4 (ცხრილი 1). ჰიპოთირეოზის, ან ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს დაბალი რისკის მქონე პაციენტებს, რომელთაც არ აღენიშნებათ დაავადების ლაბორატორიული და სტრუქტურული ნიშნები, უნდა შეუმცირდეთ ლევოთიროქსინის დოზა. ფარისებრი ჯირკვლის კიბოს ლაბორატორიული და სტრუქტურული ნიშნების არსებობის შემთხვევაში, უნდა შეფასდეს სუპრესიული თერაპიის სარგებელი იატროგენული თირეოტოქსიკოზის განვითარების რისკებთან მიმართებაში.6

ენდოგენური სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მკურნალობა შესაძლებელია მეთიმაზოლით (პროპილთიოურაცილი აღარ არის პირველი რიგის პრეპარატი, მასთან ასოცირებული იშვიათი გართულების, ჰეპატოტოქსიკურობის, გამო), რადიოაქტიური იოდით, ან ქირურგიულად (სურათი 2). მეთიმაზოლით მკურნალობა ნაჩვენებია ≤65 წლის ასაკის გრეივსის დაავადების მქონე პაციენტებში. მკურნალობიდან 12–18 თვის შემდეგ შესაძლოა განვითარდეს დაავადების რემისია, რომლის ალბათობა მაღალია მსუბუქი ფორმის დროს, დაავადების უფრო მძიმე ფორმებთან შედარებით42,43 (სურათი 2). ზოგიერთი ექსპერტი, გრეივსის დაავადების მქონე >65 წლის ასაკის პაციენტებში, რეკომენდაციას უწევს რადიკალურ თერაპიას, რადგანაც რემისია არ არის ყოველთვის მუდმივი და დაავადების რეციდივი შეიძლება იყოს ასიმპტომური და, აქედან გამომდინარე, შეუმჩნეველი3,4 (სურათი 2). რადიოაქტიური იოდით მკურნალობას ენიჭება უპირატესობა იმ პაციენტებში, რომელთაც აქვთ მრავალკვანძოვანი ტოქსიკური ჩიყვით ან ტოქსიკური ადენომით გამოწვეული სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი3,4 (სურათი 2). ქირურგიული მკურნალობა განიხილება იმ პაციენტებში, რომელთან აღენიშნებათ დიდი ზომის ჩიყვი და კომპრესიული სიმპტომები, თანმხლები ჰიპერპარათირეოზი, ან ფარისებრი ჯირკვლის კიბოზე ეჭვი3,4 (სურათი 2).

მეთიმაზოლის გვერდით ეფექტებს მიეკუთვნება აგრანულოციტოზი (პაციენტების <0,5%) და მედიკამენტით ინდუცირებული ღვიძლის დაავადება (პაციენტების <0,1%).43,44 თუმცა, სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის დროს, როგორც წესი, იღებენ პრეპარატებს მცირე დოზებით (მაგ.: 5–10 მგ დღეში), რაც ნაკლებად იწვევს გვერდითი ეფექტების განვითარებას.43,44 რადიოაქტიური იოდით მკურნალობა გრეივსის დაავადების მქონე პაციენტებში იწვევს ჰიპოთირეოზის განვითარებას, რაც კვანძოვანი ჩიყვის მქონე პაციენტებში იშვიათია. რადიოაქტიური იოდით მკურნალობამ შესაძლოა გამოიწვიოს თირეოტოქსიკოზის ტრანზიტორული გაუარესება;3,4 ანტითიროიდული პრეპარატებით პრემედიკაცია შესაძლებელია განხილული იყოს >65 წლის ასაკის პაციენტებში.3 გრეივსის დაავადების მქონე პაციენტებში, რადიოაქტიური იოდით მკურნალობამ შესაძლოა გააუარესოს ოფთალმოპათია და, როგორც წესი, წინააღმდეგნაჩვენებია გრეივსის ორბიტოპათიის აქტიური ფორმის დროს.3,4 ქირურგიული მკურნალობის შედეგია ჰიპოთირეოზი და შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპოპარათირეოზი (პაციენტების <2%), ან ხორხის შებრუნებული ნერვის დაზიანება (პაციენტების <1%);3,4 თუმცა, გართულებების რისკი დაბალია, თუ ოპერაციას ატარებს გამოცდილი ქირურგი.

ცხრილი 3. მიზეზის დადგენისა და სუბკლინიკურ ჰიპერთირეოზთან ასოცირებული რისკების შეფასების საშუალებები.
მიზანი
მიზეზის დადგენა 		პაციენტების პოპულაცია რაციონალურობა და ინტერპრეტაცია
თირეოტროპული ჰორმონის რეცეპტორების საწინააღმდეგო ანტისხეულების შეფასება (თირეოიდ– მასტიმულირებელი ანტისხეულები, ან თირეოიდ– მასტიმულირებელი იმუნოგლობულინი) პაციენტები, რომლებსაც ფარისებრი ჯირკვლის გამოკვლევისას აქვთ ნორმალური შედეგები, ან რომლებთანაც ეჭვია გრეივსის დაავადების არსებობაზე (მაგ.: ფარისებრი ჯირკვლის დიფუზური გადიდება, გრეივსის ოფთალმოპათია) თირეოტროპული ჰორმონის რეცეპტორების საწინააღმდეგო ანტისხეულების დადებითი ტიტრი პრაქტიკულად ადასტურებს გრეივსის დაავადების დიაგნოზს, თუმცა, ეს გამოკვლევა ნაკლებად მგრძნობიარეა გრეივსის დაავადების მსუბუქი ფორმის (მაგ.: სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი) დროს
ფარისებრი ჯირკვლის ულტრაბგერითი კვლევა ფერადი დოპლეროგრაფიით, ფარისებრი ჯირკვლის კვანძების და ჩიყვის არსებობის დადასტურებისა და დახასიათების მიზნით პაციენტები, რომლებთანაც ფიზიკალური გამოკვლევით სავარაუდოა კვანძოვანი, ან დიფუზური ჩიყვის არსებობა ულტრასონოგრაფიულად ≥1 კვანძის არსებობის დროს, განსაკუთრებით, თუ კვანძის დიამეტრი >2 სმ, საფიქრებელია, რომ სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის გამომწვევია ფარისებრი ჯირკვლის ერთი, ან მეტი ავტონომიური კვანძი
ფარისებრი ჯირკვლის სცინტიგრაფია და რადიოაქტიური იოდის ჩართვის 24–საათიანი მონიტორინგი, ფარისებრი ჯირკვლის ქსოვილის ავტონომიის გამოვლენის მიზნით პაციენტები, რომლებსაც ულტრასონოგრაფიულად დაუდგინდათ ერთი, ან მეტი კვანძი, ან ჩიყვი ფარისებრი ჯირკვლის ფუნცქციურად აქტიური კვანძების არსებობის დადასტურება გამოავლენს სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის შესაძლო გამომწვევ მიზეზს (უპირატესობა ენიჭება რადიოაქტიური იოდით თერაპიას). დაქვეითებული ჩართვის შემთხვევაში, საფიქრებელია თირეოიდიტის არსებობა, ან დიდი რაოდენობით იოდის ზემოქმედება
24-საათიან შარდში იოდის ექსკრეციის შეფასება პაციენტები, რომლებთანაც ეჭვია, ან ცნობილია, რომ იმყოფებიან ჭარბი რაოდენობით იოდის ზემოქმედების ქვეშ, როგორც წესი, იოდის შემცველი საკონტრასტო საშუალებების გამოყენების შედეგად კვანძოვანი ჩიყვის მქონე პაციენტები უფრო მიდრეკილნი არიან იოდ-ინდუცირებული თირეოტოქსიკოზის (იოდ-ბაზედოვის ფენომენი) განვითარებისკენ, განსაკუთრებით, იოდდეფიციტურ რეგიონებში
რისკების შეფასება
კარდიოვასკულარული რისკის ფაქტორების, კარდიოვასკულარული დაავადებების, ან ორივეს ერთდროული შეფასება ყველა პაციენტი, განსაკუთრებით, >65 წლის ასაკის >65 წლის ასაკის პაციენტებს შესაძლოა ჰქონდეთ ქრონიკული სუბკლინიკური თირეოტოქსიკოზის კარდიალური გართულებების უფრო მაღალი რისკი, განსაკუთრებით, უკვე არსებული კარდიოვასკულარული დაავადების შემთხვევაში.
ელექტროკარდიოგრაფია კარდიოვასკულარული დაავადების სიმპტომების მქონე პაციენტები (მაგ: გულისცემის გახშირება) გულისცემის სიხშირის შეფასება და არითმიის გამოვლენა
ჰოლტერის მონიტორინგი პაციენტები კარდიოვასკულარული დაავადების სიმპტომებით და პაციენტები უკვე არსებული გულის დაავადებებით, ან ახლად გამოვლენილი წინაგულთა ფიბრილაციით, გულის უკმარისობით, ან გულის კორონარული დაავადებით გულისცემის სიხშირის შეფასება და არითმიის გამოვლენა
ექოკარდიოგრაფია პაციენტები კარდიოვასკულარული დაავადების სიმპტომებით და პაციენტები უკვე არსებული გულის დაავადებით, გულის უკმარისობით, წინაგულთა ფიბრილაციით, ან გულის კორონარული დაავადებით გულის სტრუქტურისა და პარკუჭების ფუნქციის შეფასება
ინსულტის რისკის ფაქტორების შეფასება პაციენტები წინაგულთა ფიბრილაციით არტერიული ჰიპერტენზია, შაქრიანი დიაბეტი, ანამნეზში გულის შეგუბებითი უკმარისობა, ხანზადმული ასაკი (≥65 წელი), ანამნეზში გადატანილი ინსულტი, ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევა ასოცირებულია ინსულტის განვითარების გაზრდილ რისკთან
ორმაგ-ენერგეტიკული რენტგენული აბსორბციომეტრია (ძვლების მინერალური სიმკვრივის განსაზღვრა) პოსტმენოპაუზური ქალები, >65 წლის ასაკის მამაკაცები და პაციენტები ძვლების დაბალი მინერალური სიმკვრივის სხვა რისკის ფაქტორებით თუ ძვლების მინერალური სიმკვირივე დაბალია, კალციუმისა და D ვიტამინის მიღება უნდა გაიზარდოს. ოსტეოპოროზის მქონე პაციენტებში, თერაპიის რისკებისა და სარგებლის შეფასების შემდეგ, უნდა განიხილებოდეს ანტირეზორბციული მკურნალობა

ბუნდოვანი საკითხები

სუბკლინიკურ ჰიპერთირეოზთან ასოცირებული არასასურველი გამოსავალების რისკების შესამცირებლად მკურნალობის ეფექტიანობის შესახებ მონაცემები მწირია (ცხრილი 3). უცნობია, მკურნალობის ეფექტები განსხვავდება თუ არა სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის გამომწვევი მიზეზის, პაციენტის ასაკისა და თირეოტროპული ჰორმონის დონის მიხედვით.

გაიდლაინები

აშშ–ის პრევენციული სამსახურის სამუშაო ჯგუფის (U.S. Preventive Services Task Force) დასკვნით, არასაკმარისია მტკიცებულებები იმისთვის, რომ რეკომენდაცია გაეწიოს ფარისებრი ჯირკვლის სუბკლინიკური დაავადების სკრინინგს, ან მკურნალობას.44 ამერიკის თირეოიდულმა ასოციაციამ4 (American Thyroid Association) და ევროპის თირეოიდულმა ასოციაციამ3 (European Thyroid Association) გამოაქვეყნა აღნიშნული მდგომარეობის შეფასებისა და მართვის გაიდლაინები. ამ სტატიაში მოცემული რეკომენდაციები შესაბამისობაშია აღნიშნულ გაიდლაინებთან (სურათები 1 და 2).

სურათი 1. ზოგადი თერაპიული მიდგომა ენდოგენური სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის დროს.

მკურნალობა უნდა ჩაუტარდეთ პოსტმენოპაუზურ და >65 წლის ასაკის პაციენტებს, თუ თირეოტროპული ჰორმონის დონე მუდმივად <0,1 მსე/ლ. მკურნალობა უნდა განიხილებოდეს ასაკოვან პაციენტებში, თუ თირეოტროპული ჰორმონის დონე 0,1-0,4 მსე/ლ–ის ფარგლებშია. მკურნალობა უნდა განიხილებოდეს პრემენოპაუზურ და ახალგაზრდა პაციენტებში, თუ შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე <0,1 მსე/ლ და გამოხატულია ჰიპერთირეოზის სიმპტომები, ან თანმხლები დაავადებები, როგორიცაა: ოსტეოპენია, ოსტეოპოროზი, ან კარდიოვასკულარული დაავადება. ახალგაზრდა პაციენტებში, თანმხლები დაავადებების არარსებობისას, შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე ≥0,1 მსე/ლ არ წარმოადგენს მკურნალობის ჩვენებას. სურათზე არსებულ კვადრანტებს შორის არსებული არამკაფიო საზღვრების არსებობა ასახავს იმ ფაქტს, რომ მკურნალობის საჭიროების განსაზღვრის მიზნით ასაკისა და თირეოტროპული ჰორმონის დონის ზღვრები არ არის ზუსტად დადგენილი.

დასკვნები და რეკომენდაციები

სტატიის შესავალში აღწერილი კლინიკური შემთხვევა აკმაყოფილებს მსუბუქი სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის კრიტერიუმებს – შრატის თირეოტროპული ჰორმონის დონე 0,1–0,5 მსე/ლ-ის ფარგლებში, ხოლო თავისუფალი T4-ის დონე – ნორმალური. პაციენტს ანამნეზში აღენიშნება პაროქსიზმული წინაგულთა ფიბრილაცია და ოსტეოპოროზი. ორივე მდგომარეობა ასაკოვან პაციენტებში შეიძლება გამოწვეული, ან გამწვავებული იყოს მსუბუქი სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზით. პაციენტი უნდა გამოიკითხოს, იღებდა თუ არა ლევოთიროქსინს, ან ჩაუტარდა თუ არა კვლევა იოდის შემცველი რომელიმე საკონტრასტო ნივთიერებით უახლოეს წარსულში.

რამდენადაც თირეოტროპული ჰორმონის დონე მსუბუქი სუპრესიის დროს, ხშირად, თვითნებურად ნორმალიზდება, პაციენტს განმეორებით უნდა ჩაუტარდეს თირეოტროპული ჰორმონის კვლევა 2–3 თვეში. თუ თირეოტროპული ჰორმონის დონე რჩება დაბალი, ავტორები რეკომენდაციას უწევენ ფარისებრი ჯირკვლის ულტრაბგერითი კვლევის ჩატარებას, რათა განისაზღვროს კვანძის არსებობა ფარისებრი ჯირკვლის მარცხენა წილში. კვანძის არსებობის შემთხვევაში, უნდა ჩატარდეს სცინტიგრაფია, რათა დადგინდეს კვანძის ფუნქციური აქტიურობა. კვანძის არარსებობის შემთხვევაში, უფრო სავარაუდოა გრეივსის დაავადება.

მიუხედავად თირეოტროპული ჰორმონის მხოლოდ მსუბუქი დაქვეითებისა, სტატიის ავტორები, პაციენტის ასაკის, ანამნეზში წინაგულთა ფიბრილაციისა და ოსტეოპოროზის არსებობის გათვალისწინებით, უპირატესობას ანიჭებენ მკურნლობის დაწყებას.3,4 მკურნალობის საჭიროება უფრო აშკარაა ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის გაუარესებისა და თირეოტროპული ჰორმონის დონის <0,1 მსე/ლ დაქვეითების შემთხვევაში. თუ გამოვლინდა ავტონომიურად მოფუნქციონირე კვანძი, ავტორები, პაციენტთან ერთად, განიხილავენ რადიოაქტიური იოდით თერაპიის სარგებელსა და რისკებს. გრეივსის დაავადების დიაგნოსტირების შემთხვევაში, რეკომენდებული იქნებოდა მეთიმაზოლის დაბალი დოზებით, ან რადიოაქტიური იოდით მკურნალობა.

ინტერესთა კონფლიქტი: არავითარი.

როდესაც დადასტურდება სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი თავისუფალი T4–ისა და T3–ის ნორმალური დონეებისა და შრატის თირეოტროპული ჰორმონის მუდმივად სუბნორმული დონის მიხედვით, დიაგნოზი, კლინიკურ გარემოებებზე დაყრდნობით, უნდა დადგინდეს ლაბორატორიული კვლევის (თირეოტროპული ჰორმონის რეცეპტორის საწინააღმდეგო ანტისხეულების განსაზღვრა გრეივსის დაავადების დიაგნოზისთვის) და/ან გამომსახველობითი კვლევების (სცინტიგრაფია, ან ულტრასონოგრაფია) საფუძველზე. მკურნალობის ჩატარების შესახებ გადაწყვეტილება და მკურნალობის მეთოდი დამოკიდებულია: გამომწვევ დიაგნოზზე, თირეოტროპული ჰორმონის დონის სუპრესიის ხარისხზე, პაციენტის ასაკსა და თანმხლებ დაავადებებზე. ანტითიროიდული მედიკამენტებით, ან რადიოაქტიური იოდით თერაპიას უპირატესობა ენიჭება გრეივსის დაავადების დროს, ხოლო ტოქსიკური კვანძოვანი ჩიყვის შემთხვევაში უპირატესია რადიოაქტიური იოდით თერაპია. ქირურგიული მკურნალობა მიზანშეწონილია დიდი ზომის ჩიყვის დროს, რომელიც იწვევს ობსტრუქციულ სიმპტომებს, თუ პაციენტს არ აღენიშნება მნიშვნელოვანი თამხლები დაავდებები. ATD – ანტითირეოიდული მედიკამენტები, RAI – რადიოაქტიური იოდი, TFT – ფარისებრი ჯირვლის ფუნქიური კვლევები.

დამატებითი ცხრილი

აშკარა და სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზის მიზეზები ხშირი მიზეზები
ენდოგენური მიზეზები
TSH-ის რეცეპტორების მასტიმულირებელი ანტისხეულებით (Anti-TSH-R) გამოწვეული
გრეივსის დაავადება (სუბკლინიკური ჰიპერთირეოზი, როგორც წესი, დროებითია და ვითარდება რემისია, ან პროგრესირებს აშკარა ჰიპერთირეოზად დროთა განმავლობაში);
ფარისებრი ჯირკვლის ავტონომია, გამოწვეული TSH-R, ან G-ცილის გამააქტივებელი მუტაციებით და ფუნქციურად ავტონომიური კეთილთვისებიანი ნეოპლაზიით:
ტოქსიკური ადენომა და ტოქსიკური მრავალკვანძოვანი ჩიყვი (ხასიათდება გარკვეული პერიოდის განმავლობაში პერსისტული ფარისებრი ჯირკვლის ავტონომიით, შესაძლო პროგრესირებით აშკარა დაავადებამდე, განსაკუთრებით, იოდის ჭარბი ზემოქმედების შემდგომ);
ეგზოგენური მიზეზები
უყურადღებობით გამოწვეული, ან წინასწარგანზრახული L-T4-ის გადაჭარბებული დოზით მიღება;
ფარისებრი ჯირკვლის დიფერენცირებული კიბოს მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში TSH-ის მიზანმიმართული სუპრესია, L-T4-ით თერაპიის ფონზე;
ნაკლებად ხშირი მიზეზები
ანთებითი დაავადებებიTSH-ის ტრანზიტორული სუპრესიით, რაც გამოწვეულია დამარაგებული ჰორმონების გამოთავისუფლებით:
ქვემწვავე თირეოიდიტი (დიდი ალბათობით, გამოწვეული ვირუსული ინფექციით);
ჩუმი (უმტკივნეულო თირეოიდიტი) და მშობიარობის შემდგომი თირეოიდიტი (აუტოიმუნური);
პარათირეოიდული ქირურგიის შემდგომ განვითარებული პალპაციური თირეოიდიტი;
მწვავე თირეოიდიტი (მწვავე ბაქტერიული, ან სოკოვანი ინფექცია);
რადიაციული თირეოიდიტი;
მედიკამენტებით გამოწვეული თირეოიდიტი (ტიპი 2 ამიოდარონ- ინდუცირებული დესტრუქციული თირეოიდიტი, ალფა-ინტერფერონი, ლითიუმი, თიროზინ კინაზას ინჰიბიტორები, იმუნოთერაპია (immune checkpoint inhibitors));
ფარისებრი ჯირკვლის ადენომის ჰემორაგიული ინფარქტი;
იოდის შემცველი მედიკამენტების ზემოქმედება (მაგ. რადიოგრაფიული საკონტრასტო საშუალებები), რომელიც იწვევს არააუტოიმუნურ ჰიპერთირეოზს;
იშვიათი მიზეზები
ფარისებრი ჯირკვლის მეტასტაზური ფოლიკულური კარცინომა;
ადამიანის ქორიონული გონადოტროპინის ჭარბი სეკრეცია (ტროფობლასტური სიმსივნეები, როგორიცაა ქორიოკარცინომა, ან ბუშტნამქერი).

გამოყენებული ლიტერატურა:

  1. Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet 2012; 379: 1142-54.
  2. Carlé A, Andersen SL, Boelaert K, Laurberg P. Management of endocrine disease — subclinical thyrotoxicosis: prevalence, causes and choice of therapy. Eur J Endocrinol 2017; 176: R325-R337.
  3. Biondi B, Bartalena L, Cooper DS, Hegedüs L, Laurberg P, Kahaly GJ. The 2015 European Thyroid Association guidelines on diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Eur Thyroid J 2015; 4: 149-63.
  4. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid 2016; 26: 1343-421.
  5. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev 2008; 29: 76-131.
  6. Biondi B, Cooper DS. Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cancer. Thyroid 2010; 20: 135-46.
  7. Jonklaas J, Davidson B, Bhagat S, Soldin SJ. Triiodothyronine levels in athyreotic individuals during levothyroxine therapy. JAMA 2008; 299: 769-77.
  8. Chaker L, Baumgartner C, den Elzen WP, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of stroke events and fatal stroke: an individual participant data analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2181-91.
  9. Vadiveloo T, Donnan PT, Cochrane L, Leese GP. The Thyroid Epidemiology, Audit, and Research Study (TEARS): morbidity in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1344-51.
  10. Selmer C, Olesen JB, Hansen ML, et al. The spectrum of thyroid disease and risk of new onset atrial fibrillation: a large population cohort study. BMJ 2012; 345: e7895.
  11. Selmer C, Olesen JB, Hansen ML, et al. Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events: a large population study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2372-82.
  12. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006; 295: 1033-41.
  13. Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med 2012; 172: 799-809.
  14. Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation 2012; 126: 1040-9.
  15. Yan Z, Huang H, Li J, Wang J. Relationship between subclinical thyroid dysfunction and the risk of fracture: a metaanalysis of prospective cohort studies. Osteoporos Int 2016; 27: 115-25.
  16. Blum MR, Bauer DC, Collet TH, et al. Subclinical thyroid dysfunction and fracture risk: a meta-analysis. JAMA 2015; 313: 2055-65.
  17. Yang R, Yao L, Fang Y, et al. The relationship between subclinical thyroid dysfunction and the risk of fracture or low bone mineral density: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Bone Miner Metab 2018; 36: 209-20.
  18. Rieben C, Segna D, da Costa BR, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of cognitive decline: a meta-analysis of prospective cohort studies. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 4945-54.
  19. Aubert CE, Bauer DC, da Costa BR, et al. The association between subclinical thyroid dysfunction and dementia: the Health, Aging and Body Composition (Health ABC) Study. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 87: 617-26.
  20. Das G, Ojewuyi TA, Baglioni P, Geen J, Premawardhana LD, Okosieme OE. Serum thyrotrophin at baseline predicts the natural course of subclinical hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 77: 146-51.
  21. Díez JJ, Iglesias P. An analysis of the natural course of subclinical hyperthyroidism. Am J Med Sci 2009; 337: 225-32.
  22. Díez JJ, Iglesias P. Predictors of outcome in patients with endogenous subclinical thyrotoxicosis. Clin Endocrinol (Oxf) 2011; 75: 142-3.
  23. Vadiveloo T, Donnan PT, Cochrane L, Leese GP. The Thyroid Epidemiology, Audit, and Research Study (TEARS): the natural history of endogenous subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(1): E1-8.
  24. Rhee CM, Bhan I, Alexander EK, Brunelli SM. Association between iodinated contrast media exposure and incident hyperthyroidism and hypothyroidism. Arch Intern Med 2012; 172: 153-9.
  25. Nolte MR, Muller R, Siggelkow H, Emrich D, Hufner M. Prophylactic application of thyrostatic drugs during excessive iodine exposure in euthyroid patients with thyroid autonomy: a randomized study. Eur J Endocrinol 1996; 134: 337-41.
  26. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middleaged patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4701-5.
  27. Sgarbi JA, Villaça FG, Garbeline B, Villar HE, Romaldini JH. The effects of early antithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism in clinical and heart abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1672-7.
  28. Yang LB, Jiang DQ, Qi WB, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of cardiovascular events and all-cause mortality: an updated meta-analysis of cohort studies. Eur J Endocrinol 2012; 167: 75-84.
  29. Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, Mac-Donald TM, Morris AD, Leese GP. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on longterm thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 186-93.
  30. Klein Hesselink EN, Klein Hesselink MS, de Bock GH, et al. Long-term cardiovascular mortality in patients with differentiated thyroid carcinoma: an observational study. J Clin Oncol 2013; 31: 4046-53.
  31. Virgini VS, Rodondi N, Cawthon PM, et al. Subclinical thyroid dysfunction and frailty among older men. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 4524-32.
  32. Gan EH, Pearce SH. Clinical review — the thyroid in mind: cognitive function and low thyrotropin in older people. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3438-49.
  33. Rosario PW, Carvalho M, Calsolari MR. Symptoms of thyrotoxicosis, bone metabolism and occult atrial fibrillation in older women with mild endogenous subclinical hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 85: 132-6.
  34. Meyerovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, Battat E, Levy Y, Surks MI. Serum thyrotropin measurements in the community: five-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med 2007; 167: 1533-8.
  35. Kaminski G, Michalkiewicz D, Makowski K, et al. Prospective echocardiographic evaluation of patients with endogenous subclinical hyperthyroidism and after restoring euthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2011; 74: 501-7.
  36. Kaminski G, Dziuk M, Szczepanek-Parulska E, Zybek-Kocik A, Ruchala M. Electrocardiographic and scintigraphic evaluation of patients with subclinical hyperthyroidism during workout. Endocrine 2016; 53: 512-9.
  37. Faber J, Wiinberg N, Schifter S, Mehlsen J. Haemodynamic changes following treatment of subclinical and overt hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 2001; 145: 391-6.
  38. Biondi B, Fazio S, Carella C, et al. Control of adrenergic overactivity by betablockade improves the quality of life in patients receiving long term suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 1028-33.
  39. Mudde AH, Houben AJ, Nieuwenhuijzen Kruseman AC. Bone metabolism during anti-thyroid drug treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 421-4.
  40. Faber J, Jensen IW, Petersen L, Nygaard B, Hegedüs L, Siersbaek-Nielsen K. Normalization of serum thyrotrophin by means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: effect on bone loss in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 285-90.
  41. Yönem O, Dökmetaş HS, Aslan SM, Erselcan T. Is antithyroid treatment really relevant for young patients with subclinical hyperthyroidism? Endocr J 2002; 49: 307-14.
  42. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005; 352: 905-17.
  43. Burch HB, Cooper DS. Management of Graves disease: a review. JAMA 2015; 314: 2544-54.
  44. Rugge JB, Bougatsos C, Chou R. Screening and treatment of thyroid dysfunction: an evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2015; 162: 35-45.