კეტოგენური დიეტა – ენდოკრინოლოგის პერსპექტივა
სტატია ქართულ ენაზე თარგმნა ენდოკრინოლოგმა ნათია ვაშაყმაძემ
სტატიის ავტორები: Aravind Reddy Kuchkuntla1 & Meera Shah2 & Saketh Velapati2 & Victoria M. Gershuni3 & Tamim Rajjo1 &
Sanjeev Nanda4 & Ryan T. Hurt2,4,5 & Manpreet S. Mundi2
1 Department of Family Medicine,Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; 2 Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Nutrition, Mayo Clinic, 200 1st Street SW, Rochester, MN 55905, USA; 3 Department of Surgery, Hospital of the University of Pennsylvania,; Philadelphia, PA, USA 4 Division of General Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester,MN USA; 5 Division of Gastroenterology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
მოკლე შინაარსი
სტატიის მიზანი: სიმსუქნე და მასთან დაკავშირებული დაავადებები, როგორიცაა შაქრიანი დიაბეტი, გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები, კიბო და სხვ. მსოფლიოს მასშტაბით ჯანდაცვის სისტემის დიდ გამოწვევას წარმოადგენს. მიუხედავად მკურნალობის მრავალი მეთოდისა, წონაში სტაბილური კლების მიღწევა საკმაოდ რთული და იშვიათია. ეს აიძულებს პაციენტებს ეძიონ ალტერნატიული მკურნალობის მეთოდები. მიუხედავად იმისა, რომ კეტოგენური დიეტა პირველად გამოყენებული იყო 100 წლის წინ, იგი მივიწყებული იყო და ამჟამად გაცოცხლდა, როგორც სიმსუქნის სამკურნალო ერთ-ერთი მეთოდი. მიუხედავად მოსახლეობაში დიდი პოპულარობისა და კეტოგენური კვების სტრატეგიების აქტიური გამოყენებისა, ჩვენ მხოლოდ ახლა ვიწყებთ იმის გააზრებას, თუ რა მეტაბოლური გავლენა აქვს ხანგრძლივ კეტოზს ორგანიზმზე.
უახლესი კვლევები: არსებობს გარკვეული თანამედროვე კვლევები, რომლებიც აფასებს კეტოგენური დიეტის ხანმოკლე და ხანგრძლივ სარგებელს პაციენტის წონაზე, გლიკემიის კონტროლზე და სხვა ენდოკრინულ ფუნქციებზე, მათ შორის რეპროდუქციულ ენდოკრინოლოგიაზე.
შეჯამება: ეს მიმოხილა წარმოადგენს არსებული მონაცემების შეჯამებას კეტოგენური დიეტის ეფექტიანობისა და მისი ხანგრძლივობის შესახებ ტრადიციულ დიეტებთან შედარებით. კეტოგენური კვების სტრატეგია შესაძლოა თამაშობდეს როლს ხანმოკლე პერიოდში მნიშვნელოვანი მეტაბოლური პარამეტრების გაუმჯობესებაში ხანგრძლივ პერიოდში ამ სარგებლის შენარჩუნების პოტენციალით. თუმცა, შედეგები შესაძლოა განსხვავებული იყოს ინდივიდთა შორის განსხვავებული შესაძლებლობით შეინარჩუნონ ხანგრძლივ პერიოდში ნახშრიწყლების მიღების შეზღუდვა.
***
სიმსუქნე პირდაპირ კავშირშია მრავალ თანმხლებ დაავადებასთან, უარყოფითი გავლენა აქვს უამრავი დაავადების გამოსავალზე და შედეგად იწვევს ჯანდაცვის მიმართულებით ხარჯების არსებითად ზრდას (1,2); გლობალურად სიმსუქნის გავრცელება გაორმაგდა ბოლო 2 ათწლეულის მანძილზე და მაგალითისთვის რომ ავიღოთ, აშშ-ში ზრდასრულთა პოპულაციაში ჭარბი წონის (სხეულის მასის ინდექსი (სმი) >25 კგ/მ2)) მქონე პირთა რაოდენობა 2/3 შეადგენს, ხოლო მათ შორის 1/3 უკვე მიეკუთვნება სიმსუქნის (სმი >30 კგ/მ2) კატეგორიას. (3,4)
სიმსუქნის პათოგენეზი მულტიფაქტორულია, დიდი როლი ენიჭება გენეტიკას, გარემო ფაქტორებს და ცხოვრების წესს. როგორც წესი, პაციენტთა უმეტესობაში ეს ყველა ფაქტორი ერთად განაპირობებს ნეიროენდოკრინული დისრეგულაციური მდგომარეობის ჩამოყალიბებას. (5-8) ხანგრძლივი პოზიტიური ენერგეტიკული ბალანსი ზრდის ცხიმის დაგროვებას ცხიმოვან ქსოვილში. ჭარბ ცხომოვან ქსოვილს კი აქვს პოტენციალი ხელი შეუწყოს პრო-ანთებითი ფიზიოლოგიური მდგომარეობის ჩამოყალიბებას, რაც გავლენას ახდენს ინსულინის სასიგნალო გზებზე და იწვევს ინსულინრეზისტენტური მდგომარეობის ჩამოყალიბებას (9, 10).
ინსულინრეზისტენტობა დროთა განმავლობაში იწვევს მეტაბოლური პარამეტრების ცვლილებას, რომელიც მოიცავს: თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავებისა და ტრიგლიცერიდების დონის მატებას პლაზმაში, ანთებითი ციტოკინების ზრდას სისხლში, ისევე როგორც ათეროგენულ დისლიპიდემიას (მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის HDL-c შემცირებას, ტრიგლიცერიდების მატებასა და მცირე მკვრივი LDL-c ქოლესტეროლის რაოდენობის ზრდას სისხლში), რაც ზრდის კარდიოვასკულარული დაავადების და სიმსუქნესთან ასოცირებული სხვა თანმხლები პათოლოგიების განვითარების რისკს [11].
სიმსუქნის ოპტიმალური მართვა საჭიროებს მულტიდისციპლინურ მიდგომას, რომ მოხდეს წონაში კლების ხელშეწყობა, რაც შეამცირებს სიმსუქნესთან ასოცირებული დამაზიანებელი ეფექტების შემცირებას [11]. ამჟამად არსებობს წონაში კლების რამოდენიმე მიდგომა – მათ შორის კომერციული კვებითი რეჟიმები, კოგნიტურ-ბიჰევიორული ინტერვენციები, ფარმაკოლოგიური თერაპიები, ენდოსკოპიური პროცედურები და ქირურგიული ინტერვენციები [12]. მიუხედავად წონაში კლების სტრატეგიების ამ ფართო სპექტრისა, ინდივიდთა მხოლოდ 20%-ზე ნაკლები ახერხებს წონაში 10%-ით კლებას და მის შენარჩუნება 1 წლის მანძილზე. ხოლო შემდგომი 3-5 წლის მანძილზე უმრავლეს შემთხვევაში ხდება წონაში ხელახალი მატება [13]. როდესაც ხდება წონაში ხელახალი მატება, სიმსუქნესთან ასოცირებული თანმხლები პათოლოგიებიც ბრუნდება, რაც იწვევს პაციენტთა დიდ ნაწილში იმედგაცრუებასა და უიმედობის განცდას. ჩამოთვლილი სტრატეგიებიდან თითოეულს აქვს თავისი უპირატესობები და ნაკლი, თუმცა ხშირად საჭიროა ამ მიდგომების კომბინაციურად გამოყენება, რომ მივაღწიოთ წონაში კლების შენარჩუნებას. ეს სტატია აქცენტირებულად განიხილავს კეტოგენურ დიეტას, როგორც წონაში კლების ერთ-ერთ სტრატეგიას, რამდენადაც განახლდა ინტერესი კეტოგენური კვების მიმართ. ამის მიზეზი უნდა იყოს წონაში სწრაფი კლება და თეორიული პოტენციალი, რაც მოყვება ინსულინ რეზისტენტობის შემცირებას და მეტაბოლურ ჯანმრთელობას.
კეტოგენური დიეტის ისტორია
კეტოგენური დიეტა უკვე თითქმის 100 წელია, რაც გამოიყენება მეტაბოლური თერაპიის სახით. ერთ-ერთი პირველი გამოყენება კეტო დიეტას ჰქონდა იმ ბავშვების სამკურნალოდ, რომელთაც აღენიშნებოდათ რეფრაქტერული ეპილეფსია. გარდა სისხლში კეტონების მატებისა (რასაც კეტოზი ეწოდება), კეტოგენური დიეტა ქმნის ხანგრძლივი შიმშილის მსგავს მდგომარეობას, რაც ამცირებს ეპილეფსიური კრუნჩხვების სიხშირეს.
თავდაპირველად, 1921 წელს მეცნიერმა ვუდიეთმა და მისმა კოლეგებმა (Woodyatt et al) შენიშნეს, რომ კეტონების მატება ხდებოდა შიმშილობისას ან ისეთი დიეტისას, რომელშიც მაღალი იყო ცხიმი/ნახშირწყლის თანაფარდობა [14]. უკვე არსებულ ცოდნასა და კვლევებზე დაყრდნობით მეცნიერებმა Wilder და Winter განაცხადეს, რომ ეს თანაფარდობა უნდა ყოფილიყო სულ მცირე 2:1, რომ გამოეწვია მნიშვნელოვანი კეტოზი და სწორედ მათ შემოიტანეს პირველად ტერმინი „კეტოგენური დიეტა“.
მათი პირველი სტატიები გამოქვეყნდა 1922 წელს (სწორედ ამ წელს მოხდა პირველად ეგზოგენური ინსულინის გამოყენება ტიპი 1 დიაბეტის სამკურნალოდ). მათ მიერ გამოქვეყნებულ პირველ სტატიებში კეტოგენური დიეტის შესახებ ისინი აღწერდნენ 16 პაციენტის შედეგებს (3 პაციენტი ეპილეფსიით და 13 პაციენტი შაქრიანი დიაბეტით). ეს პაციენტები გადაყვანილ იყვნენ კეტოგენურ დიეტაზე, სადაც ძალიან დაბალი იყო ნახშირწყლების საკვებში შემცველობა (საშუალოდ 23,88 გ ნახშირწყალი დღეში). 3 დღეში კეტოგენური დიეტის დაწყებიდან მოხდა სისხლსა და შარდში აცეტონის განსაზღვრა. პაციენტთა უმეტესობაში ნანახი იყო გამოხატული კეტოგენეზი. [15]. ამ საწყის მონაცემებმსა და სტატიებზე დაყრდნობით შემდგომმა კვლევებმა დაადასტურა, რომ კეტოგენური დიეტა იყო ისეთივე ეფექტური გზა, როგორც ხანგრძლივი შიმშილი კეტონური სხეულების წარმოქმნისა და მათი ხანგრძლივი პერიოდის მანძილზე შენარჩუნებისთვის. კეტოგენურ დიეტასა და დიაბეტს შორის არსებული ურთიერთკავშირის შესახებ საწყისი მონაცემების გათვალისწინებით მეცნიერებმა Wilder და მისმა კოლეგებმა მეიოს კლინიკაში დაიწყეს კეტო დიეტის შესაძლო სარგებლის შესწავლა რეფრაქტერული ეპილეფსიების სამკურნალოდ; მათ აღმოაჩინეს, რომ პაციენტთა ნახევარს აღენიშნებოდა კლინიკური სარგებელი კეტო დიეტის დაწყების შემდეგ, ხოლო 3 პაციენტს, რომლებსაც აღენიშნებოდათ თვეში სულ მცირე ერთი ეპილეფსიური შეტევა მაინც, ჰქონდათ 8-დან 24 თვემდე პერიოდები ეპილეფსიური გულყრის გარეშე. ეს დაკვირვებები იყო მსგავსი ჩატარებული პედიატრიული კვლევისა, რომელშიც მონაწილეობდა რეფრაქტერული ეპილეფსიის მქონე 44 ბავშვი, რომლებიც იყვნენ კეტო დიეტაზე. პაციენტთა 54%-ში კეტოგენური დიეტის ფონზე აღინიშნებოდა ეპილეფსიური გულყრების სიხშირის მნიშვნელოვანი შემცირება. როგორც ზრდასრულებში, ისე ბავშვებში წარუმატებელი შემთხვევების მიზეზი იყო დიეტის დარღვევა. [16]. 1925 წელს პიტერმანმა და მისმა კოლეგებმა (Peterman et al.) კიდევ უფრო ზუსტად განსაზღვრეს თავდაპირველად 1922 შემოთავაზებული კეტოგენური დიეტა. მათი განმარტებით კეტოგენური დიეტა ბავშვებისთვის მოიცავდა 1 გ ცილას კგ წონაზე გათვლით, ასევე 10-15 გ ნახშირწყალს დღეში [17]. კალორიების დანარჩენი ნაწილი მოდიოდა ცხიმებიდან. მათ აჩვენეს, რომ პაციენტებისა და მათი პატრონების კარგმა განათლებამ შესაძლებელი გახადა ამ დიეტის ამბულატორიულ რეჟიმში დანიშვნა და იმპლემენტაცია. 1900-იანი წლების დასაწყისში, სანამ ინსულინის აქტიური გამოყენება მოხდებოდა, დაბალნახშირწყლოვანი დიეტა იყო არჩევის თერაპია სისხლში შაქრის დონის დასაქვეითებლად და ინსულინის მიმართ მგრძნობელობის გასაზრდელად დიაბეტის მქონე პაციენტებში [18]. მიუხედავად იმისა, რომ კეტოგენური დიეტის გამოყენება დიაბეტისა და ეპილეფსიის სამკურნალოდ გრძელდებოდა 1920-იან და 1930-იან წლებშიც, ინსულინის აღმოჩენამ (1922 წ.) და უსაფრთხო ანტი-ეპილეფსიური მედიკამენტების შექმნამ – მაგ., ფენიტოინი (1938 წ.) შეამცირა კეტოგენური დიეტის გამოყენება რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში. 1960-იანი წლებიდან ძალიან დაბალ ნახშირწყლოვანი დიეტა გახდა უფრო პოპულარული როგორც სიმსუქნის სამკურნალო მეთოდი.
1972 წელს ექიმმა ატკინსმა მასობრივად მოახდინა კეტოგენური დიეტის პოპულარიზაცია და აღწერა ძალიან დაბალნახშირწყლოვანი დიეტა წონაში კლებისთვის, რაც ეფუძნებოდა კეტოგენეზის პრინციპს. კეტონები, უპირატესად აცეტოაცეტატი და ბეტა-ჰიდროქსიბუტირატი წარმოიქნება ცხიმების დაშლის (დაჟანგვის) შედეგად და ამ დროს კეტონები გამოიყენება როგორც პირველადი ენერგიის წყარო გლუკოზას ნაცვლად [19]. ლიტერატურაში აღწერილია კეტოგენური დიეტის მრავალი ვარიაცია, ძალიან დაბალნახშირწყლოვანი კეტოგენური დიეტა რეკომენდაციას უწევს 20-დან 50 გრამამდე ნახშირწყლის გამოყენებას დღეში, ან პრინციპს, რომ საკვები კალორაჟის მხოლოდ 10% მოდიოდეს ნახშირწყლებზე, იმისთვის რომ შენარჩუნებულ იქნას კეტოგენური მდგომარეობა [20].. ეს რეკომენდაცია წინააღმდეგობაში მოდის ამერიკის კვებით რეკომენდაციებთან, სადაც მითითებულია, რომ დღიური კალორაჟის 45-65% უნდა მოდიოდის ნახშირწყლებზე [21,22]. დაბალ ნახშირწყლოვანი დიეტა გულისხმობს 130 გრამ ნახშირწყალზე ნაკლებს დღეში და ამ ორ უკიდურესობას შორის შუალედურ დიეტად გვევლინება. კეტოგენური დიეტის ეფექტიანობა წონაში კლებისა და სხვა მეტაბოლური დარღვევების სამკურნალოდ, როგორიცაა მაგ., პოლიკისტოზური საკვერცხეების სინდრომი, შაქრიანი დიაბეტი და ნევროლოგიური დარღვევები (მაგ., ალცჰეიმერის დაავადება, მულტოფორმული გლიობლასტობა, სხვა) მულტიფაქტორულია და, როგორც ჩანს, დაკავშირებულია საკვებში მაკრონუტრიენტების შემადგენლობასთან. სწორედ მაკრონუტრიენტების განსხვავებული გადანაწილება იწვევს კეტოზს, რაც თავის მხრივ იწვევს მეტაბოლიზმის, ნაწლავური მიკრობიომის, ანთებითი გზებისა და უჯრედული ბიოქიმიური სასიგნალო გზების ცვლილებას [23–27].
მიუხედავად მრავალი კვლევისა, რომელიც ადასტურებს კეტოგენური დიეტის სარგებელს მეტაბოლური დარღვევების სამკურნალოდ, მიმდინარეობს აქტიური დებატები იმ მექანიზმების შესახებ, თუ რა უწყობს ხელს წონაში კლებას და ასევე თუ რამდენად უსაფრთხოა ნახშირწყლების ხანგრძლივი პერიოდით შეზღუდვა საკვებ რაციონში. ჩვენ ადრე აღვწერეთ ატკინსის დიეტასთან დაკავშირებული მტკიცებულებები [28]. ამ სტატიაში ჩვენ განვიხილავთ კეტოგენური დიეტის ენდოკრინოლოგიურ გავლენას, სპეციფიკურად ხაზს გავუსვამთ იმ ენდოკრინულ ცვლილებებს, რომლებიც შესაძლოა ხსნიდეს კეტოგენური დიეტის ეფექტიანობას და შესაბამისად მისი გამოყენების ჩვენებებსაც კლინიკურ პრაქტიკაში.
რა არის კეტოგენური მდგომარეობა ანუ რა არის კეტოზი?
გლუკოზის ჰომეოსტაზი ძირითადად ნარჩუნდება ინსულინისა და გლუკაგონის ურთიერთსაპირისპირო მოქმედებებით გლუკოზის, ამინო მჟავებისა და ცხიმოვანი მჟავების მეტაბოლიზმზე. ჯანმრთელ კარგად ნაკვებ პირობებში გლუკოზა წარმოადგენს ქსოვილების უმეტესობისთვის ენერგიის პირველად წყაროს – ანუ საწვავს. კვების შემდგომ პერიოდში გლუკოზის დონის მატება სისხლში ასტიმულირებს პანკრეასის ბეტა-უჯრედებს, რომ გამოყოს ინსულინი. ინსულინი კი თავის მხრივ იწვევს გლუკოზის გადასვლას უჯრედებში და ამით ახდენს შაქრის დონის ნორმალიზებას სისხლში. უჯრედებში გადასული გლუკოზა იშლება გლიკოლიზის გზით, წარმოქმნის რა პირუვატს და ატფ-ის ენერგიას [29, 30]. პირუვატი ჟანგბადის არსებობის პირობებში გადაიტანება მიტოქონდრიებში და გარდაიქმნება აცეტილ-კოენზინ A-ად (იგივე აცეტილ-CoA), რომელიც შედის კრებსის ციკლში, წარმოქმნის აღდგენით ექვივალენტებს (NADH, FADH2 – რედ. შენიშვნა), რომლებიც ჩაერთვებიან ჟანგვითი ფოსფორილირების პროცესში და გვაძლევენ ატფ-ის ენერგიას ელექტრონების სატრანსპორტო ჯაჭვში. ხანმოკლე შიმშილის პერიოდში (1-3 დღე) სისხლში შაქრის დონე ნარჩუნდება გლუკაგონის მოქმედებით, რომელიც ასტიმულირებს გლიკოგენოლიზს (გლიკოგენის – გლუკოზას სამარაგო ფორმის დაშლას შემადგენელ გლუკოზებად) და გლუკოზას de novo სინთეზს – გლუკონეოგენეზს (არანახშირწყლოვანი წყაროებიდან გლუკოზას ენდოგენური პროდუქცია) [31]. ხანგრძლივი შიმშილის დროს (მეტი 3 დღეზე), კონტრინსულინური ჰორმონების მოქმედებით, როგორიცაა გლუკაგონი, ეპინეფრინი და კორტიზოლი სტიმულირდება ცხიმოვანი ქსოვილის ტრიაცილგლიცეროლების მარაგებიდან თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების მობილიზება. ეს ხორციელდება ამ ჰორმონების მიერ ფერმენტ ლიპოპროტეინ ლიპაზას აქტივაციის გზით. გამოთავისუფლებული თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავები გადადიან სისხლის მიმოქცევაში და მიემართებიან ღვიძლში, სადაც ხდება ცხიმოვანი მჟავების დაშლა – ბეტა-ოქსიდაცია. ცხიმების დაშლის შედეგად ღვიძლში წარმოიქმნება აცეტილ-CoA. აცეტილ-CoA შემდგომ ჩაერთვება კრებსის ციკლში და წარმოქმნილი აღდგენითი ეკვივალენტები (NADH და FADH2) ჟანგვითი ფოსფორილირების გზით მოგვცემს ატფ-ის ენერგიას [32]. ბეტა ოქსიდაციის თითოეული ციკლი ცხიმოვან მჟავას ამოკლებს 2 ნახშირბადით, რომელიც შემდგომ გვაძლებს ატფ-ის ენერგიას. როდესაც ინსულინის დონე დაბალია და უჯრედშიდა ატფ საკმარისი რაოდენობითაა, ეს აცეტატის ჯგუფი აცეტილ-CoA-დან ჩაერთვება კეტონური სხეულების (აცეტოაცეტატი, ბეტა-ჰიდროქსიბუტირატი, აცეტონი) ბიოსინთეზში [33, 34]. ღვიძლში წარმოქმნილი კეტონური სხეულები ექპორტირდება ღვიძლიდან ექსტრაჰეპატურ ქსოვილებში ენერგიისთვის.
ნორმალურ პირობებში კეტონური სხეულები წარმოიქმნება ღვიძლში 180 გ/დღეში, იმისათვის, რომ უზრუნველყონ ორგანიზმის ენერგიაზე მოთხოვნილებების 2-6% [35].. მათი წარმოქმნა იზრდება (2-20-ჯერ) ისეთი ფიზიოლოგიური მდგომარეობის დროს როგორიცაა შიმშილი, ვარჯიში, ინსულინის დაბალი დონე, ორსულობა და ძალიან დაბალნახშირწყლოვანი დიეტა. კეტონების დონე მკვეთრად იზრდება (>50-ჯერ) პათოლოგიური მდგომარეობების დროს, როგორიცაა მაგ., დიაბეტური კეტოაციდოზი, ტოქსიკური კეტოაციდოზისა და ისეთი თანდაყოლილი დარღვევები, რომელიც იწვევს ინსულინრეზისტენტობას [35–39]. კეტონები წარმოქმნის გლუკოზასთან შედარებით 31%-ით მეტ ენერგიას თითოეულ ნახშირბადის ერთეულზე და 3 დღიანი შიმშილის პერიოდში უზრუნველყოფს ორგანიზმის ენერგიაზე მოთხოვნილების 30-40%-ს [23, 37].
რისგან შედგება კეტოგენური დიეტა?
მაშინ როდესაც კეტონების თერაპიული დონე აუცილებელია ეპილეფსიური გულყრის ზღურბლის გაზრდისა და გულყრების სიხშირის შემცირებისთვის, არ არის აუცილებელი გვქონდეს კეტონების თერაპიული დონე კეტოგენური დიეტისას, რომელიც გამოიყენება როგორც წონაში კლების ინსტრუმენტი. გეგმა, რომელიც შედგენილი იყო ექიმი ატკინსის მიერ მოდიფიცირებულია თანაფარდობიდან 4:1-თან და ფოკუსირდება უფრო მეტად ინდუქციის ფაზაზე, რომლის დროსაც მისაღებია 20 გრამი ნახშირწყლის მიღება დღეში, რათა მოხდეს კეტოზში შესვლა. წონაში კლების დაწყების პარალელურად ექიმი ატკინსი გვირჩევს ნახშირწყლების რაოდენობის ზრდას 5 გრამამდე დღეში, ისე რომ მაქსიმალური რაოდენობა ნახშირწყლებისა დღეში არ აღემატებოდეს 100 გრამს შენარჩუნების ფაზის დროს. არსებობს ინდივიდებს შორის ვარიაციები თუ ნახშირწყლების რა რაოდენობის მიღებისას შედის ინდივიდი კეტოზში და რა რაოდენობა ინარჩუნებს კეტოზის მდგომარეობას. ამდენად ექიმი ატკინსი ამ დროს რეკომენდაციას უწევდა კეტონების განსაზღვრას, რათა დაზუსტდეს ნახშირწყლების ის მაქსიმალური რაოდენობა, რომლის ფონზეც ნარჩუნდება კეტოზი [40, 41]. თუმცა კეტოგენური დიეტის სხვა ვერსიები რეკომენდაციას უწევენ ნახშირწყლების მაქსიმალურ დღიურ რაოდენობას 50 გ ნახშირყალს და არა უმეტეს, რათა მოხდეს კეტოზში შესვლა და მისი შენარჩუნება. სხვები რეკომენდაციას უწევენ დაბალ ნახშირწყლოვან დიეტას, რომელიც მოიცავს 50-დან 150 გრამამდე ნახშირწყალს დღეში, რომელიც შეზღუდულად უნდა შეიცავდეს სახამებელსა და შაქარს [42]. ცილის რეკომენდაცია რჩება 1-დან 1,5 გრამამდე დღეში კგ წონაზე გადაანგარიშებით; ეს საჭიროა, რომ შევინარჩუნოთ დადებითი აზოტოვანი ბალანსი და კუნთოვანი მასა [43, 44]. ცნობისთვის, გარკვეული ამინომჟავები გამოიყენება როგორც გლუკონეოგენეზის პრეკურსორი (წინამორბედი). ამდენად ის პირები, რომლებიც მნიშვნელოვნად აჭარბებენ ცილის დღიურ რაოდენობას, შესაძლოა წააწყდნენ კეტოზის შენარჩუნების პრობლემას. ცილის რეკომენდებული რაოდენობა კეტოზის დროს პრაქტიკულად თანხვედრაში მოდის ამერიკის კვებითი რეკომენდაციების გაიდლაინებთან და არის 0,8-1,2 გ/კგ დღეში.
კეტოგენური დიეტის ეფექტიანობის მექანიზმი
სიმსუქნის ნახშირწყალ-ინსულინის მოდელის მიხედვით ნახშირწყლოვანი საკვების ჭარბი მოხმარება შედეგად იწვევს ინსულინის კონცენტრაციის მატებას სისხლში. ინსულინი თავის მხრივ მიმართავს გლუკოზას და ცხიმოვან მჟავებს დამარაგებისკენ და არა მოხმარებისკენ, რაც იწვევს ერთგვარ „შინაგან შიმშილს“, რომელიც გამოვლინდება გაძლიერებული შიმშილის შეგრძნებით, რასაც თან ახლავს ენერგეტიკული დანახარჯის ადაპტაციური დაქვეითება და წონაში მატება [45]. კონცეფცია, რომ ინსულინის გავლენით ჭარბი ენერგიის ჩამარაგება ხდება ცხიმოვან ქსოვილში მხარდაჭერილ იქნა სხვადასხვა კვლევებით. მაგ., ინახა ცხიმოვანი მჟავების სინთაზას გენის ექსპრესიის ზრდა მაღალი გლიკემიური ინდექსის მქონე საკვებით ნაკვებ თაგვებში [46]. ტრადიციული დოგმა გულისხმობს შემდეგს: რაც ნაკლებ კალორიას მივიღებს, მით მეტია წონაში კლება. თუმცა ყველა საკვები კალორია ერთნაირი არ არის და ყველა კალორია არ იწვევს ერთნაირ მეტაბოლური ეფექტებს. ამან კითხვის ნიშნის ქვეშ დააყენა ტრადიციული მიდგომა. ძალიან დაბალნახშირწყლოვანი დიეტასთან დაკავშირებული წონაში კლება კავშირშია კალორიებისგან დამოუკიდებელ მექანიზმთან, რაც გვაძლევს მეტაბოლურ უპირატესობას სტანდარტულ „მიღებული კალორია, დახარჯული კალორია“ მიდგომასთან შედარებით [47, 48]..
ძალიან დაბალნახშირწყლოვანი დიეტა შედეგად იწვევს გლუკაგონ დომინანტური ფიზიოლოგიური მდგომარეობის „ჩართვას“, რომელიც ძალიან ჰგავს შიმშილის მდგომარეობას, რომლის დროსაც ასევე გვაქვს გლუკაგონის მაღალი და ინსულინის დაბალი დონე, რომელიც ხელს უწყობს გლიკოგენოლიზს, გლუკონეოგენეზს, ლიპოლიზს და კეტოგენეზს [49].
ეს შედეგად იწვევს გლუკოზა დამოკიდებული (გლუკოცენტრული) მიდგომის შეცვლას კეტონ-დამოკიდებული (კეტოცენტრული) მიდგომისკენ, სადაც პირველადი ენერგია მოდის საკვებით მიღებული და ენდოგენური (ანუ დამარაგებული) ცხიმების წვიდან – ბეტა ოქსიდაციიდან და კეტოგენეზი/კეტოლიზიდან [50–52].
ექიმი ატკინსი იყო პირველი, რომელმაც გამოთქვა ჰიპოთეზა სწორედ ამ „მეტაბოლური უპირატესობის“ შესახებ, რომლის ფარგლებშიც ძალიან დაბალნახშირწყლოვანი დიეტა არღვევს გლუკოზა დამოკიდებულ მანკიერ წრეს და გადართავს ორგანიზმს კეტოცენტრული მდგომარეობისკენ. მან ასევე გამოთქვა მოსაზრება, რომ ცხიმების საკმაოდ დიდი რაოდენობის მიღება შეიძლება წონაში მატების გარეშე, რამდენდაც ცხიმის მიღების მიუხედავად ინსულინის დონე რჩება დაბალი საკვებში ნახშირწყლების დაბალი შემცველობის გამო [40, 53]. კეტოგენური დიეტის ეფექტიანონობის შემოთავაზებული მოქმედების მექანიზმი მოიცავს მოსვენებისას ენერგეტიკული დანახარჯის შენარჩუნებას, კუნთოვანი მასის შენარჩუნებას, ცხიმის აქტიურ წვას – იზო-კალორიულ მაღალ ნახშირწყლოვან დიეტასთან შედარებით [54]. ამ ჰიპოთეზის მხარდამჭერია ის მტკიცებულებები, რაც ნანახია ადამიანებზე ჩატარებული კონტროლირებული კვებისა და მეტაბოლური პალატის კვლევებიდან, სადაც ნანახი იყო, რომ გაიზარდა მოსვენების ენერგეტიული დანახარჯი და ასევე გაიზარდა ენერგეტიკული დანახარჯი ძილისას პაციენტებში რომლებიც იყვნენ ძალიან დაბალნახშირწყლოვან და ცხიმის მაღალი შემცველობის მქონე დიეტაზე იზო-კალორიულ მაღალ ნახშირწყლოვან და დაბალ ცხიმოვან დიეტასთან შედარებით [48, 55].
არსებულ მტკიცებულებებზე დაყრდნობით, ბოლო პერიოდში ჩატარდა რანდომიზებული კლინიკური კვლევა 164 ინდივიდზე, რომელთა სხეულის მასის ინდექსი აღემატებოდა 25 კგ/მ2, რათა შეფასებულიყო ენერგეტიკული დანახარჯი დაბალ ნახშირწყლოვანი დიეტის დროს [56••]. საწყისი ფაზის შემდეგ, რომელიც მოიცავდა 60%-ით კალორაჟის შემზღუდავ დიეტას (45% – ნახშირწყლები, 30% – ცხიმები და 25% – ცილები) და შედეგად გამოიღო 12%-იანი წონაში კლება, მოხდა ინდივიდების რანდომიზება 3 იზონიტროგენულ ჯგუფად, სადაც განსხვავებული იყო მხოლოდ ნახშირწყლების რაოდენობა. საკვები რაციონი სამივე ჯგუფში იყო იზოკალორიული (ანუ კალორიების რაოდენობა იყო თანაბარი – რედ. შენიშვნა) და ნახშირწყლების შემცირება ხდებოდა ცხიმის გაზრდის ხარჯზე. დიეტის დაწყებიდან 20 კვირაში ჯამური ენერგეტიკული დანახარჯი მნიშვნელოვნად გაზრდილი იყო (52 კკალ/დღე; 95%CI 23-დან 82 კკალ-მდე დღეში) ნახშირწყლების ყოველი 10%-ით შემცირების საპასუხოდ. მკვლევარებმა ასევე განაცხადეს, რომ მნიშვნელოვნად შემცირდა გრელინისა და ლეპტინის დონე მაღალ ცხიმოვანი დიეტის დროს საშუალო და დაბალ ცხიმოვან დიეტებთან შედარებით.
კეტოგენური დიეტის გავლენა ინსულინზე
ინსულინი ძირითადად მოქმედებს ორი სასიგნალო გზით: ფოსფატიდილ ინოზიტოლ 3 კინაზური გზით (PI3K) და მიტოგენ აქტივირებული პროტეინ კინაზური გზით (MAPK). PI3K ბიოქიმიური გზის აქტივაცია ზრდის გლუკოზას გადასვლას უჯრედებში GLUT4 ტრანსპორტერების გაზრდით უჯრედის ზედაპირზე, აინჰიბირებს ლიპოლიზს და ხელს უწყობს გლიკოგენის სინთეზს კუნთებსა და ღვიძლში, აინჰიბირებს გლუკონეოგენეზს (ამცირებს რა ღვიძლში აცეტილ-CoA წარმოქმნას). MAPK კინაზური გზა კი უპირატესად მოქმედებს ადიპოციტებზე (ცხიმოვან უჯრედებზე – რედ. შენიშვნა) და ხელს უწყობს პრე-ადიპოციტების ადიპოციტებად დიფერენციაციას ცხიმოვან ქსოვილში, რათა მოხდეს ტრიაცილგლიცეროლების შენახვა ცხიმოვან წვეთებში. ამდენად, თითოეული ამ უჯრედული გზის დეფექტი შედეგად იწვევს გლუკოზას გადანაწილების დარღვევას, რასაც შედეგად მივყავართ ინსულინრეზისტენტობისკენ. ამ მექანიზმების ცოდნა გვეხმარება კეტოგენური დიეტის ეფექტიანობის გააზრებაში [57, 58]. მეტაბოლური ცვლილებები, რომლებიც ხელს უწყობს ინსულინ რეზისტენტობის განვითარებას კომპლექსურია და სცდება ამ მიმოხილვის ფარგლებს. მოკლედ რომ ვთქვათ, ცხიმოვანი ქსოვილის სიჭარბე შედეგად იწვევს თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების დონის მატებას სისხლში, რაც ვითარდება ცხიმოვანი ქსოვილის მიერ ინსულინის ანტილიპოლიზურ ეფექტებზე მგრძნობელობის დაქვეითებისა და პერიფერიული ქსოვილების მიერ ლიპოპროტეინ ლიპაზას შემცირებული ექსპრესიის გამო ცხიმოვანი მჟავების უტილიზაციის დაქვეითების კომბინაციით. თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების ჭარბი გამოთავისუფლების გამო ცხიმოვანი ქსოვილიდან და ამავდროულად კუნთოვან უჯრედებში ცხიმოვანი დეპოზიტების დაგროვების შედეგად ვითარდება ინსულინის მიმართ რეზისტენტობა. ამის მექანიზმი გახლავთ შემდეგი: 1. გლუკოზას უჯრედში გადასვლის დარღვევა 2. უჯრედების მიერ გლუკოზას და ცხიმოვანი მჟავების უტილიზაციის დაქვეითება [59, 60]; 3. გლიკოგენის სინთეზის შემცირება ჰექსოკინაზა II-ის, პირუვატ დეჰიდროგენაზას და ფოსფოფრუქტოკინაზას სერიული ინჰიბირების შედეგად [61]; 4. გლუკონეოგენეზში მონაწილე ფერმენტების ექსპრესიის გაზრის გზით [62]. თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების გაზრდილი დონე უხშირესად ნანახია ცენტრალური ანუ აბდომინური სიმსუქნის მქონე ინდივიდებში, რამდენადაც ვისცერალური ცხიმოვანი ქსოვილი ნაკლებ მგრძნობიარეა ინსულინის ანტი-ლიპოლიზური მოქმედების მიმართ. შედეგად ეს იწვევს დიდი ოდენობით თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების მობილიზებას და გადასვლას პორტულ სისხლის მიმოქცევაში, შედეგად კი ღვიძლში ინსულინრეზისტენტობის განვითარებას, რასაც მოყვება პერიფერიულ ქსოვილებში ინსულინრეზისტენტობის განვითარება [63–65]. ცხიმოვანი ქსოვილი ასევე არის ძალიან აქტიურ ენდოკრინული ორგანო, სადაც ადიპოციტები გამოიმუშავებენ და გამოყოფებ ქიმიურ მედიატორებს (ადიპოკინებს), რომლებიც არეგულირებენ ენერგეტიკულ ჰომეოსტაზსა და ანთებას. ცხიმოვანი ქსოვილის ზრდა შედეგად შესაძლოა იწვევდეს პრო-ანთებითი ქემოკინებისა და ციტოკინების ზრდას, რომლებიც იწვევს მაკროფაგების „გამოძახებას“ ცხიმოვან ქსოვილში და შედეგად ანთების განვითარებას. ამდენად ის პროცესები იწვევს ინსულინრეზისტენტობას და ასევე ზრდის გლუკონეოგენეზში მონაწილე ფერმენტების გენების ექსპრესიას, რის შედეგადაც ვითარდება ჰიპერგლიკემია – სისხლში შაქრის დონის მატება [66]. კეტოგენური დიეტა არა მხოლოდ ამცირებს პოსტპრანდიულად (კვების შემდეგ) ინსულინის სეკრეციას, არამედ იგი უკუშეაქცევს ინსულინრეზისტენტობას წონაში კლებისა და ცხიმოვანი ქსოვილის შემცირების გზით, რითაც ხელს უწყობს ინსულინის ფუნქციის აღდგენას.
ინსულინის სეკრეციის ცვლილებები ხანმოკლე პერიოდში
უზმოდ ინსულინის დონის შემცირება მკვეთრად გამოხატულია კეტოგენური დიეტის საწყის ფაზაში; გარდა ამისა მკვეთრად შემცირებულია ინსულინზე მოთხოვნილება ძალიან დაბალნახშირწყლოვანი კეტოგენური დიეტის გამო. ინსულინის დონის შემცირება ასევე დაკავშირებულია წონაში კლებასთან. 6 კვირიანი კვლევა, რომელიც აფასებდა დაბალ ნახშირწყლოვანი დიეტის გავლენას ჯანმრთელ მოხალისეებში, 12 მოხალისე გადავიდა კეტოგენურ დიეტაზე, ხოლო 8 მოხალისემ გააგრძელა რეგულარული დიეტა – ეს ჯგუფი გამოყენებულ იქნა როგორც საკონტროლო ჯგუფი. დაკვირვებიდან 12 კვირის გასვლის შემდეგ, ნანახი იყო სხეულის მასის და ცხიმოვანი მასის მნიშვნელოვანი შემცირება საწყის მაჩვენებელთან შედარებით 3 და 6 კვირის ვადაზე კეტოგენურ ჯგუფში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით. როდესაც შედარება მოხდა უზმოდ ჰორმონული მაჩვენებლების საწყის დონესთან შედარებით, ნანახი იყო ინსულინის კონცენტრაციის მნიშნელოვანი შემცირება საწყისთან შედარებით 3 კვირის (-19,4%) და 6 კვირის (-34,2%) ვადაზე. ინსულინის დონის ცვლილება პირდაპირ კორელირებდა სხეულის მასის კომპოზიციის ცვლილებასთან და უფრო ზუსტად, ცხიმოვანი მასის შემცირებასთან როგორც საერთო ცხიმოვანი მასის, ისე ცხიმოვანი მასის პროცენტების გათვალისწინებით. ავტორებმა დაასკვნეს, რომ ენდოკრინული ადაპტაცია დაბალ ნახშირწყლოვანი დიეტისას, რაც გამოიხატება ინსულინის დონის შემცირებაში არის ხანმოკლე პერიოდში წონაში კლების მიზეზი კეტოგენური დიეტის დროს [67••]. შემდგომი 12 კვირიანი კვლევისას 178 მამაკაცზე შესწავლილ იქნა ნახშირწყლების შეზღუდვის გავლენა ათეროგენულ დისლიპიდემიაზე. დაბალნახშირწყლოვან ჯგუფმა (ჯამური კალორაჟის 26% მოდიოდა ნახშირწყლებზე და ასევე შემცირებული იყო ნაჯერი ცხიმების რაოდენობა) აჩვენა Apo-B-სა და LDL-ის მაჩვენებლების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება, კერძოდ გაუმჯობესდა LDL-ის პიკური დიამეტრი, რაც მოხდა მცირე მკვრივი LDL-ის ანუ ყველაზე ათეროგენული LDL-ის შემცირების ხარჯზე, რომელიც ზრდის რეზიდუალურ კარდიოვასკულარული რისკს [68]. სარგებელი ასოცირებულია ნახშირწყლების შეზღუდვით გამოწვეულ წონაში კლებასთან და ეს სარგებელი იკარგება საკვებ რაციონში ნახშირწყლების ზრდის პარალელურად წონაში ხელახალი მატების შემთხვევაში. როგორც ყველა დიეტური რეჟიმის შემთხვევაში, აქაც ყველაზე დიდი გამოწვევა არის მეტაბოლური გაუმჯობესების შენარჩუნება, რაც დაკავშირებულია დიეტის მიმართ დამყოლობასთან.
კეტოგენური დიეტა და ხანგრძლივი გლიკემიური კონტროლი
ბოლო რამოდენიმე წლის მანძილზე გაძლიერებულია ინტერესი და კვლევა სხვადასხვა მაკრონუტრიენტების შემცველობის მქონე დიეტების მიმართ, თუ რომელი შეიძლება იძლეოდეს წონაში სტაბილურ კლებას. ატკინსის დიეტა, დიეტა ზონა, დინ ორნიშის დიეტა და ხმელთაშუაზღვის დიეტა უშუალოდ შედარდა ერთმანეთს რამოდენიმე რანდომიზებულ კლინიკურ კვლევაში. კლინიკური კვლევები და მეტა-ანალიზები აჩვენებს წონაში მნიშვნელოვნად მეტ კლებას კეტოგენური (ატკინსის) დიეტის ჯგუფში სხვა იზოკალორიულ (კალორაჟით იდენტურ) თუმცა მაკრონუტრიენტებით განსხვავებულ დიეტებთან შედარებით [69]. ნანახია, რომ წონაში კლებამ გამოიწვია ინსულინის დონის შემცირება და ინსულინრეზისტენტობის გაუმჯობესება. კლინიკურ კვლევაში, რომელიც ერთმანეთს ადარებდა კეტოგენურ და დაბალცხიმოვან დიეტას 132 სიმსუქნის მძიმე ხარისხის მქონე პაციენტებში, დიეტის დაწყებიდან 6 თვის თავზე წონაში კლება მნიშვნელოვნად მეტი იყო კეტოგენური დიეტის ჯგუფში ტრიგლიცერიდების შემცირებასთან ერთად საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით [70••]. უზმოდ შაქრის საშუალო დონე შემცირდა მნიშვნელოვნად -9 ± 19%-ით კეტოგენური დიეტის ჯგუფში სხვა ჯგუფებთან შედარებით და შემცირება განსაკუთრებით გამოხატული იყო დიაბეტის მქონე პაციენტებში. 1 წლიან კვლევაში, რომელიც ადარებდა 4 დიეტას და რომელშიც ჩართული იყო 160 პაციენტი – 40 პაციენტი თითოეულ ჯგუფში (ატკინსის დიეტა, დიეტა ზონა, დინ ორნიშის დიეტა და ხმელთაშუაზღვის დიეტა), წონაში კლება მეტად იყო გამოხატული კეტოგენური (ატკინსის) დიეტის ჯგუფში (2,1 ± 4,8 კგ) და ეს ეფექტი მეტად გამოხატული იყო იმ პაციენტებში, რომლებმაც დაასრულეს ეს კვლევა (ანუ დიეტას გაყვნენ კვლევის ბოლომდე – რედ. შენიშვნა) [71••]. ამ კვლევაში კვლევის ოთხივე ჯგუფში შემცირდა ინსულინის დონე 2 თვის თავზე (− 6.5 ± 15μIU/mL), თუმცა შემცირება არ შენარჩუნდა 6 თვისა და 1 წლის თავზე კონტროლისას, რაც მეტყველებს იმაზე, რომ ინსულინის ცვლილება კორელირებს წონაში კლების სიმძლავრესთან. სხვა 48 თვიან რანდომიზებულ კონტროლირებულ კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდა 322 საშუალოდ მსუქანი ინდივიდი Shai et al. ნახა, რომ საშუალო წონაში კლება მეტად გამოხატული იყო კეტოგენური დიეტის ჯგუფში (4.7 კგ) ხმელთაშუაზღვის დიეტასთან (4,4 კგ) და დაბალ ცხიმოვან დიეტასთან (2,9 კგ) შედარებით [72••]. 48 თვის შემდეგ ინსულინის დონე საწყის მაჩვენებელთან შედარებით მნიშვნელოვნად შემცირდა სამივე ჯგუფში როგორც დიაბეტის მქონე, ისე დიაბეტის არ მქონე ინდივიდებში, თუმცა გლიკოზირებული ჰემოგლობინის (HbA1c) შემცირება საწყის მაჩვენებელთან შედარებით დაფიქსირდა მხოლოდ კეტოგენური დიეტის ჯგუფში (0.9 ± 0.8%; P < 0.05); საინტერესოა, რომ ინსულინრეზისტენტობის მნიშვნელოვანი შემცირება – რაც შეფასდა HOMA-IR ინდექსის გამოყენებით აღინიშნებოდა 24 თვის შემდეგ ხმელთაშუაზღვის დიეტის ჯგუფში. ეს აღმოჩენები მეტყველებს იმაზე, რომ ხანმოკლე პერიოდში კეტოგენური დიეტით მიიღწევა ინსულინის დონის გაუმჯობესება და ინსულინ რეზისტენტობის შემცირება, თუმცა ხანგრძლივ პერიოდში დიეტის დარღვევისა და დამყოლობის შემცირების გამო წონაში ხელახალი მატება აფერხებს იმ სარგებელს, რაც მიიღებოდა კეტოგენური დიეტიდან ხანმოკლე პერიოდში [72••].
ტიპი 2 დიაბეტის დროს კეტოგენური დიეტის გამოყენებით გლიკემიური კონტროლი
კეტოგენური დიეტა შედეგად იწვევს ინსულინის მიმართ მგრძნობელობის გაუმჯობესებას, რისი დასტურიცაა გლიკემიის კონტროლისთვის ინსულინის ნაკლები საჭიროება და გლიკოზირებული ჰემოგლობინის დონის შემცირება [73]. 24 კვირიან რანდომიზებულ კონტროლირებულ კვლევაში, სადაც ჩართული იყო სიმსუქნისა და დიაბეტის მქონე 84 პაციენტი, კეტოგენურმა დიეტამ აჩვენა გლიკოზირებული ჰემოგლობინის მეტად გამოხატული შემცირება (− 1.5% vs
− 0.5%, P = 0.03) და ამავდროულად შემცირდა ანტიდიაბეტური წამლების დოზები ან მოხდა მათი მიღების სრული შეწყვეტა (21 პაციენტიდან 20 პაციენტში). კეტოგენური დიეტის ჯგუფი შედარდა ნახშირწყლების საშუალო შემცველობის (40-50%) მქონე დაბალკალორიული დიეტის ჯგუფს [74]. კეტოგენური დიეტის ჯგუფში ასევე ნანახი იქნა მეტაბოლური პარამეტრების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება. თუმცა, სხვაობებმა ვერ მიაღწია სტატისტიკურ მნიშვნელობას როდესაც მოხდა ჯგუფების ერთმანეთთან შედარება. 24 კვირიან კვლევაში ერთმანეთს შედარდა კეტოგენური დიეტის ჯგუფი (პაციენტთა რაოდენობა = 220) და დაბალკალორიული დიეტის (2200 კკალ/დღეში) ჯგუფი (პაციენტთა რაოდენობა = 143), სადაც 75 მონაწილეს (35,5%) კეტოგენური დიეტის ჯგუფში და 24 მონაწილეს (16,8%) დაბალკალორიული დიეტის ჯგუფში ჰქონდა ტიპი 2 დიაბეტი. როდესაც შედარდა კეტოგენური დიეტის ეფექტიანობა სისხლში გლუკოზის დონეზე და გლიკოზირებულ ჰემოგლობინზე დიაბეტის მქონე ჯგუფებში, შემცირებები იყო მნიშვნელოვანი კეტოგენური დიეტის ჯგუფში [75]. Yancy და მისმა კოლეგებმა გამოაქვეყნეს 16 კვირიანი პილოტური კვლევის მსგავსი შედეგები, რომელიც ჩატარდა ჭარბი წონის მქონე 28 პირზე. გლიკოზირებული ჰემოგლობინის დონე შემცირება 16%-ით საწყის დონესთან შედარებით კეტოგენური დიეტის ჯგუფში (7.5 ± 1.4% დან 6.3 ± 1.0% (P < 0.001)), ეს ეფექტი ეკვივალენტურია ანტიდიაბეტური წამლების გამოყენებისას მიღებულ ეფექტისა. პაციენტებთა დიდ ნაწილთან მოხდა ანტიდიაბეტური წამლების შემცირება. 7 პაციენტთან მოხდა ანტიდიაბეტური წამლების მიღების სრული შეწყვეტა, ხოლო 10 პაციენტთან შემცირდა ანტიდიაბეტური წამლების დოზები. ამ კვლევამ გამოავლინა ერთი საინტერესო ფაქტიც, რომ საწყის წონასთან შედარებით გამოხატული წონაში კლება აუცილებლად არ წარმოადგენდა გლიკემიური სტატუსის გაუმჯობესების პრედიქტორს. ეს ხანმოკლე კვლევები, რომლებიც აჩვენებდნენ კეტოგენური დიეტის პოტენციალს გლიკემიური კონტროლის გაუმჯობესების საკითხში გაანალიზდა მეტა-ანალიზით, რომელიც მოიცავდა 9 რანდომიზებულ კონტროლირებულ კვლევას სადაც პაციენტებზე მეთვალყურეობა გრძელდებოდა 2-დან 24 თვემდე. გლიკოზირებული ჰემოგლობინის მნიშვნელოვანი შემცირება ინახა კეტოგენური დიეტის ჯგუფში [77••]. კიდევ ერთი მეტა-ანალიზი მოიცავდა 2204 პაციენტზე ჩატარებულ 18 კვლევას, აქედან 7 კვლევა აფასებდა კეტოგენური კვების გავლენას გლიკოზირებული ჰემოგლობინის ცვლილებაზე [78]. ამ მეტა-ანალიზით გამოიკვეთა გლიკოზირებული ჰემოგლობინის მნიშვნელოვანი შემცირება 1 წლის მანძილზე, სადაც საშუალო ეფექტი იყო -0,28% (95% CI − 0.53 to − 0.02, P = 0.03). გლიკოზირებული ჰემოგლობინის ცვლილება კორელაციაში იყო დიეტის მიმართ დამყოლობასთან. თუმცა, ავტორებმა შენიშნეს, რომ 18-დან 15 კვლევას ჰქონდა მიკერძოების მაღალი რისკი. კეტოგენური დიეტის ეფექტიანობა გლიკემიის კონტროლის თვალსაზრისით შესაბამისობაში იყო ხანმოკლე პერიოდში, თუმცა ხანგრძლივ პერიოდში ეს შესაბამისობა იკარგებოდა. 1 წლიან რანდომიზებულ კონტროლირებულ კვლევაში, რომელშიც ჩართული იყო 105 დიაბეტით დაავადებული პაციენტი ერთმანეთს შედარდა კეტოგენური დიეტა და დაბალ ცხიმოვანი დიეტა. არ იყო ნანახი გლიკოზირებული ჰემოგლობინის მნიშვნელოვანი შემცირება 1 წლის შემდეგ [79••]. შემცირება ნანახი იყო პირველი 3 თვის მანძილზე და იგი პოზიტიურ კორელაციაში იყო საწყის გლიკოზირებულ ჰემოგლობინთან. თუმცა გლიკოჰემოგლობინის შემცირება არ იყო შენარჩუნებული ხანგრძლივ პერიოდში, რაც უკავშირდებოდა დიეტის მიმართ ცუდ დამყოლობას. მსგავსი დაკვირვებები საწყის ხანმოკლე პერიოდში წარმატებასა და ხანგრძლივ პერიოდში წარუმატებლობას შორის ინახა არა-ბრმა რანდომიზებულ კვლევაში, რომელიც ერთმანეთს ადარებდა კეტო დიეტასა და დაბალცხიმოვან დიეტას დიაბეტით დაავადებულ 61 პაციენტში. გლიკოზირებული ჰემოგლობინის შემცირება კეტოგენურ ჯგუფში მეტად იყო გამოხატული 6 თვის თავზე საწყის მაჩვენებელთან შედარებით ((− 4.8 ± 8.3 mmol/mol, P = 0.004), თუმცა ვერ ხდებოდა მისი შენარჩუნება და უმნიშვნელო იყო 12 თვის თავზე კვლევის დასრულებისას (− 2.2 ± 7.7mmol/mol, P = 0.12) [80]. კეტოგენური დიეტის გამოყენება დიაბეტის მქონე პაციენტებში შესაძლოა იყოს სასარგებლო. თუმცა რაც ზღუდავს კეტოგენური დიეტის პოტენციალს არის ცუდი დამყოლობა და ნახშირწყლებით მდიდარი საკვების კვლავ გაჩენა საკვებ რაციონში. ასევე სხვა კითხვის ნიშნები დიაბეტის დროს კეტოგენურ დიეტასთან მიმართებაში არის ანტიდიაბეტური მედიკამენტების დოზის ცვლილების საკითხი, რომელიც საჭირო ხდება კეტო დიეტის დაწყებისთანავე, ჰიპოგლიკემიის რისკი, თუკი არ მოხდა ანტიდიაბეტური წამლების შესაბამისი ტიტრაცია, სიცოცხლისთვის საშიში კეტოაციდოზი და კეტოგენური დიეტის ეფექტები თირკმლის ფუნქციაზე [81–83].
კეტოგენური დიეტის გავლენა რეპროდუქციულ ჰორმონებზე
სიმსუქნე ან ჭარბი წონა შესაძლოა უარყოფით გავლენას ახდენდეს რეპროდუქციულ ჯანმრთელობაზე ქალებში და განაწყობდეს მათ პოლიკისტოზური საკვერცხეების სინდრომისა (PCOS) და უშვილობისკენ. დამატებით, სიმსუქნე ორსულ ქალებში წარმოადგენს სამეანო და ნეონატალური გართულებების განვითარების დამოუკიდებელ რისკის ფაქტორს. დადასტურებულია, რომ წონაში კლება აუმჯობესებს შვილოსნობას, ზრდის ოვულაციის შესაძლებლობას, ზრდის წარმატების შანსებს სხვადასხვა რეპროდუქციული ტექნიკების გამოყენებისას და ამცირებს ორსულობის გართულებებს [84, 85]. 7 კვლევის მეტა ანალიზმა, რომელიც აფასებდა დაბალ ნახშირწყლოვან დიეტის (არა ტიპურ კეტოგენურ დიეტას) გავლენას უშვილო ქალებზე, აჩვენა, რომ ენერგეტიკული შეზღუდვის შედეგად განვითარებული წონაში კლება ამცირებს ტესტოსტერონის დონეს და აღადგენს ჰორმონულ წონასწორობას, ამდენად ზრდის ოვულაციისა და ორსულობის შანსებს ქალებში[86]. პოლიკისტოზური საკვერცხეების სინდრომი ხშირია ახალგაზრდა ქალებში და ჩვეულებრივ ასოცირდება სიმსუქნესთან, ჰიპერინსულინემიასთან და ინსულინ რეზისტენტობასთან [87]. ინსულინრეზისტენტობა ზრდის თავისუფალი ანდროგენების დონეს, რამდენადაც ამ დროს იზრდება საკვერცხეების მიერ მამაკაცის სასქესო ჰორმონების წარმოქმნა და ამავდროულად მცირდება სასქესო ჰორმონების შემბოჭველი გლობულინის რაოდენობა. ასეთ პაციენტებში რეკომენდებულია კვების მოდიფიკაცია და წონაში კლება როგორც პირველი რიგის თერაპია. კეტოგენურ დიეტას აქვს პოტენციალი, რომ გამოიწვიოს წონაში კლება, შეამციროს ინსულინრეზისტენტობა და ასევე დააქვეითოს ანდროგენების დონე, რასაც შეიძლება თან ახლდეს კლინიკური გაუმჯობესება [88]. 24 კვირიანი პილოტური კვლევის მიხედვით, რომელშიც ჩართული იყო პოლიკისტოზური საკვერცხეების სინდრომის მქონე 11 ქალი, ნანახი იყო PCOS-თან ასოცირებული ენდოკრინული შეცვლილი პარამეტრების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება. ქალებში, რომლებმაც დაასრულეს 24 კვირიანი კვლევა, ნანახი იყო საწყის მაჩვენებელთან შედარებით თავისუფალი ტესტოსტერონის (საშუალო პროცენტული ცვლილება = − 30%, P = 0.04), LH/FSH ფარდობის (საშუალო პროცენტული ცვლილება − 36%, P = 0.03) მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება. ეს მონაცემები მეტყველებს ანდროგენების სეკრეციის და ენდოკრინული ფუნქციის ნორმალიზაციაზე [89]. გარდა ამისა, ნანახი იყო უზმოდ გლუკოზისა და ინსულინის დონის მნიშვნელოვანი შემცირება, რაც მეტყველებს ინსულინრეზისტენტობის შემცირებაზე. ბიოქიმიური პროფილის გაუმჯობესების პარალელურად, ნანახი იყო ჰირსუტიზმის, უშვილობისა და მენსტრუაციული ციკლის კლინიკური გაუმჯობესება.
კეტოგენური დიეტის გავლენა ტესტოსტერონის დონეზე
გარდა წონაში კლებისა და სხვა თერაპიული გამოყენებისა სიმსუქნისა და დიაბეტის მქონე პირებში, კეტოგენური დიეტის როლის შესწავლა მოხდა სხეულის კომპოზიციის ცვლილების საკითხზე ათლეტებში, გამძლეობაზე მოვარჯიშე პირებსა და ველოსიპედისტებში. ამ კვლევების მონაცემები არ არის ერთგვაროვანი. თუმცა სარგებელი შესაძლოა მოდიოდეს კეტო ადაპტაციიდან და კუნთოვანი უჯრედების მიტოქონდრიებში ცხიმების ბეტა ოქსიდაციის ზრდის ხარისხიდან [90–92]. რამდენადაც ტესტოსტერონი სინთეზდება ქოლესტეროლისგან, შეგვიძლია ვივარაუდოთ, რომ კეტოგენურმა დიეტამ შესაძლოა გაზარდოს საერთო ტესტოსტერონის დონე საკვებ პროდუქტებში ქოლესტეროლის უფრო მაღალი შემცველობის გამო ტიპურ დასავლურ დიეტასთან შედარებით. ერთადერთი კვლევა, რომელიც ჩატარდა ბოლო პერიოდში ამ მიმართულებით აღწერს კეტოგენური დიეტის გავლენას ტესტოსტერონის დონეზე გამძლეობაზე მოვარჯიშე მამაკაცებში [93]. ამ კვლევაში 25 მამაკაცი დაიყო 2 ჯგუფად, ერთი ჯგუფი იმყოფებოდა კეტოგენურ კვებაზე, ხოლო მეორე ჯგუფი სტანდარტულ დასავლურ კვებაზე. კვლევა გრძელდებოდა 10 კვირის მანძილზე, რასაც მოსდევდა ნახშირწყლების საკვებ რაციონში „შემოტანის“ კვირა. ამ კვლევის ბოლოს ნანახი იყო სხეულის კუნთოვანი მასის და ცხიმოვანი მასის მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ორივე ჯგუფში. რაც შეეხება საერთო ტესტოსტერონის დონეებს, საერთო ტესტოსტერონის მნიშვნელოვანი ზრდა დაფიქსირდა კეტოგენური დიეტის ჯგუფში დასავლური დიეტის ჯგუფთან შედარებით (118 ng/dL vs − 36 ng/dL), რაც შესაძლოა აიხსნას საკვებში ქოლესტეროლის დონის მატებით. თუმცა ეს მონაცემები არასრულია და ღიად ტოვებს ბევრ შეკითხვას, რომელსაც პასუხი უნდა გაეცეს [94]. კიდევ ერთ კვლევაში, სადაც შეისწავლეს 12 ჯანმრთელი მოხალისე, დაბალ ნახშირწყლოვანმა დიეტამ არ აჩვენა ტესტოსტერონის დონის ან სასქესო ჰორმონების შემბოჭველი გლობულინის დონის ცვლილება, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ კეტოგენურ დიეტას შესაძლოა მინიმალური გავლენა ჰქონდეს მამაკაცებში ტესტოსტერონის დონეზე [67••].
კეტოგენური დიეტის გავლენა ფარისებრი ჯირკვლის ჰორმონებზე
როგორც ადრე იყო აღწერილი, კეტოგენური მდგომარეობა ძალიან ჰგავს შიმშილის მდგომარეობას და ცვლის მეტაბოლიზმს ანაბოლიზმიდან, რომელიც ინსულინ დომინანტური მდგომარეობაა, კატაბოლიზმისკენ, რომელიც უპირატესად გლუკაგონ პრედომინანტური მდგომარეობაა. ეს მეტაბოლური „გადართვა“ გავლენას ახდენს ფარისებრი ჯირკვლის ჰორმონულ სტატუსზე, რამდენადაც ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციონირება კორელირებს სხეულის წონასთან, კუნთოვან მასასთან და საკვებში ნახშირწყლების შემცველობასთან [95]. ზოგადად, მაღალ ნახშირწყლოვანი დიეტა ასოცირებულია სისხლში T3-ის კონცენტრაციების უფრო მაღალ დონესთან დაბალ ნახშირწყლოვან დიეტასთან შედარებით. კეტოგენური დიეტა, შიმშილის მსგავსად, მნიშვნელოვნად აქვეითებს T3-ის დონეს და ზრდის რევერსიული T3-ის დონეს და ეს ცვლილებები კორელაციაშია კეტონური სხეულების არსებობასთან სისხლში [96–98].
56 კვირიანი კვლევით, რომელიც მოიცავდა დაბალ ნახშირწყლოვან დიეტაზე მყოფ 12 ჯანმრთელ მოხალისეს ნანახი იყო საერთო T4-ისა (59.2 ± 11.2 nmol/L vs 66.4 ± 12.2 nmol/L) და თავისუფალი T4-ის ინდექსების (19.2 ± 3.4 vs 21.6 ± 4.6) მნიშვნელოვანი მატება საწყის მონაცემებთან შედარებით. ამ მონაცემების ინტერპრეტაცია სიფრთხილით უნდა მოხდეს, რამდენადაც ამ კვლევაში არ განსაზღვრულად T3-ისა და T4-ის უშუალოდ თავისუფალი ფრაქციები [67••]. კეტოგენური დიეტა ასევე წარმოადგენს ხანგრძლივ თერაპიულ ვარიანტს პედიატრიული პაციენტებისთვის, რომლებსაც აღენიშნებათ წამლების მიმართ რეზისტენტული ეპილეფსია და ასეთ პაციენტებში, T4-ის T3-ად პერიფერიული კონვერსიის (გარდაქმნის) შემცირების გამო, იგი განაწყობს ბავშვებს ჰიპოთირეოზის განვითარებისკენ. კვლევამ აჩვენა ჰიპოთირეოზის რისკი ასეთ პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებოდნენ ხანგრძლივ კეტოგენურ დიეტაზე. ჰიპოთირეოზი დიაგნოსტირდა 120-დან 20 პაციენტში პირველი წლის მანძილზე, რომელიც საჭიროებდა ლევოთიროქსინით ჩანაცვლებას [99••]. ლიტერატურა, რომელიც შეისწავლის კეტოგენური დიეტის გავლენას ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციაზე მწირია. თუმცა ამჟამად მიმდინარეობს რანდომიზებული კლინიკური კვლევა, რომელიც აფასებს კეტოგენური კვებისა და მაღალ ნახშირწყლოვანი დიეტის გავლენას ძილზე და ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციაზე, რომელიც მეტ სინათლეს შემოიტანს ფარისებრი ჯირკვლის ჰორმონულ ცვლილებებთან დაკავშირებით კეტოგენური დიეტის დროს [100].
შეჯამება
ის ფიზიოლოგიური ცვლილებები რომელიც დგას კეტოგენური დიეტის უკან მრავალფეროვანია და დიდ ინტერესს იწვევს კეტოგენური დიეტის გამოყენების თვალსაზრისით წონაში კლების, დიაბეტის მართვის და სხვა ენდოკრინული დარღვევების სამკურნალოდ. ეს არის საწყის ეტაპზე თითქმის ყოველთვის დადებითი შედეგის მომცემი დიეტა. თუმცა მეტაბოლური პარამეტრების გაუმჯობესების შენარჩუნება რთულია ხანგრძლივ პერსპექტივაში, რამდენადაც აქ მთავარი გამოწვევა ნახშირწყლების ძლიერ შემზღუდავი დიეტის ხანგრძლივი პერიოდით დაცვაა, რაც ვერ ხერხდება პაციენტთა უმრავლესობის მიერ. რამდენად უსაფრთხოა ხანგრძლივ დროის მანძილზე ასეთი დიეტების დაცვა უცნობია. შეჯამების სახით უნდა ითქვას, რომ კეტოგენურმა დიეტამ აჩვენა ხანმოკლე პერიოდში სარგებელი წონაში კლებისა და დიაბეტის კონტროლი გაუმჯობესების თვალსაზრისით, როდესაც კეტო დიეტის შესრულება ხდებოდა სპეციალისტის მეთვალყურეობის ქვეშ და შესაძლოა წარმოადგენდეს წონაში კლების მისაღებ სტრატეგიას გარკვეული პაციენტებისთვის.
წყარო: Current Nutrition Reports
https://doi.org/10.1007/s13668-019-00297-x
Author Contributions Manpreet Mundi and Ryan Hurt formulated an outline of the manuscript. Aravind Kuchkuntla created the first draft. Manpreet Mundi, Meera Shah, Aravind Kuchkuntla, Saketh Velapati, Victoria Gershuni, TamimRajjo, Sanjeev Nanda, and Ryan Hurt critically revised the manuscript. All authors agree to be responsible for its content.
Compliance with Ethical Standards:
Conflict of Interest Aravind Reddy Kuchkuntla declares that he has no conflict of interest.
Meera Shah declares that she has no conflict of interest.
Saketh Velapati declares that he has no conflict of interest.
Victoria M. Gershuni declares that she has no conflict of interest.
Tamim Rajjo declares that he has no conflict of interest.
Sanjeev Nanda declares that he has no conflict of interest.
Ryan T. Hurt has served as a consultant for Nestlé.
Manpreet S. Mundi has received research funding from Fresenius
Kabi, Nestlé, and Real Food Blends.
Human and Animal Rights and Informed Consent This article does not contain any studies with human or animal subjects performed by any of the authors.
References
Papers of particular interest, published recently, have been highlighted as:
• Of importance
•• Of major importance
1.Biener, A., J. Cawley, and C. Meyerhoefer, The high and rising costs of obesity to the US health care system. 2017, Springer.
2. Ng M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a
systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014;384(9945):766–81.
3.•• Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017;377(1):13–27 (A global study showing
the impact of obesity in the last 2 decades, reported a twofold increase in obesity from the 1980s).
4. Flegal KM, et al. Trends in Obesity Among Adults in the United States, 2005 to 2014. Jama. 2016;315(21):2284–91.
5. Bray MS, et al. NIH working group report-using genomic information to guide weight management: from universal to precision
treatment. Obesity (Silver Spring). 2016;24(1):14–22.
6. van der Klaauw AA, Farooqi IS. The hunger genes: pathways to obesity. Cell. 2015;161(1):119–32.
7. Church TS, et al. Trends over 5 decades in U.S. occupation-related physical activity and their associations with obesity. PLoS One.
2011;6(5):e19657.
8. McAllister EJ, et al. Ten putative contributors to the obesity epidemic. Crit Rev Food Sci Nutr. 2009;49(10):868–913.
9. Tchkonia T, et al. Mechanisms and metabolic implications of regional differences among fat depots. Cell Metab. 2013;17(5):644–56.
10. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006;444(7121):860.
11. Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity. N Engl J Med. 2017;376(3):254–66.
12. Ryan DH. Guidelines for obesity management. EndocrinolMetab Clin N Am. 2016;45(3):501–10.
13. Velapati SR, et al. Weight regain after bariatric surgery: prevalence, etiology, and treatment. Curr Nutr Rep. 2018;7(4):329–34.
14. Wheless JW. History of the ketogenic diet. Epilepsia. 2008;49(Suppl 8):3–5.
15. Wilder RM, Winter MD. The threshold of ketogenesis. J Biol Chem. 1922;52(2):393–401.
16. HELMHOLZ HF. The treatment of epilepsy in childhood: five years’ experience with the ketogenic diet. JAMA. 1927;88(26):
2028–32.
17. Peterman M. The ketogenic diet in epilepsy. J Am Med Assoc. 1925;84(26):1979–83.
18. Westman EC, Yancy WS, Humphreys M. Dietary treatment of diabetes mellitus in the pre-insulin era (1914-1922). Perspect
Biol Med. 2006;49(1):77–83 https://muse.jhu.edu/ (accessed June 30, 2019).
19. Atkins RD. Dr. Government Institutes: Atkins’ new diet revolution; 2002.
20. Feinman RD, et al. Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence
base. Nutrition. 2015;31(1):1–13.
21. Kossoff EH, Dorward JL. The modified Atkins diet. Epilepsia. 2008;49(Suppl 8):37–41.
22. Westman EC, et al. Low-carbohydrate nutrition and metabolism. Am J Clin Nutr. 2007;86(2):276–84.
23. Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic
diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fat Acids. 2004;70(3):309–
19. 24. Thomsen HH, et al. Effects of 3-hydroxybutyrate and free fatty acids on muscle protein kinetics and signaling during LPSinduced
inflammation in humans: anticatabolic impact of ketone bodies. Am J Clin Nutr. 2018;108(4):857–67.
25. Koppel SJ, Swerdlow RH. Neuroketotherapeutics: a modern review of a century-old therapy. Neurochem Int. 2018;117:114–25.
26. Crawford P. Multi-dimensional roles of ketone bodies in fuel metabolism, signaling, and therapeutics. Biophys J. 2019;116(3,
Supplement 1):2a.
27. Ma D, et al. Ketogenic diet enhances neurovascular function with altered gut microbiome in young healthy mice. Sci Rep. 2018;8(1):6670.
28. Kuchkuntla AR, et al. Fad diets: hype or hope? Curr Nutr Rep. 2018;7(4):310–23.
29. Newsholme EA, Dimitriadis G. Integration of biochemical and physiologic effects of insulin on glucose metabolism. Exp Clin
Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S122–34.
30. Plum L, Belgardt BF, Brüning JC. Central insulin action in energy and glucose homeostasis. J Clin Invest. 2006;116(7):1761–6.
31. Taborsky GJ Jr. The physiology of glucagon. SAGE Publications. 2010;4(6):1338–44.
32. Xiong J. Fatty acid oxidation in cell fate determination. Trends Biochem Sci. 2018;43(11):854–7.
33. Rui L. Energy metabolism in the liver. Compr Physiol. 2011;4(1): 177–97.
34. Cahill G, et al. Hormone-fuel interrelationships during fasting. J Clin Invest. 1966;45(11):1751–69.
35. VanItallie TB, Nufert TH. Ketones: metabolism’s ugly duckling. Nutr Rev. 2003;61(10):327–41.
36. Gupta L, et al. Ketogenic diet in endocrine disorders: current perspectives.J Postgrad Med. 2017;63(4):242–51.
37. Laffel L. Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes. Diabetes Metab Res
Rev. 1999;15(6):412–26.
38. Reichard G, et al. Ketone-body production and oxidation in fasting obese humans. J Clin Invest. 1974;53(2):508–15.
39. Owen OE, et al. Comparative measurements of glucose, betahydroxybutyrate, acetoacetate, and insulin in blood and cerebrospinal
fluid during starvation. Metabolism. 1974;23(1):7–14.
40. Atkins RC, D.A.D. Revolution. The high calorie way to stay thin forever. New York: McKay Co.; 1972.
41. Atkins, R.C., Dr. Atkins’ diet revolution. 1981: Bantam Books New York.
42. Heinbecker P. Studies on the metabolism. J Biol Chem. 1928;80: 461–75.
43. Jungas RL, Halperin ML, Brosnan JT. Quantitative analysis of amino acid oxidation and related gluconeogenesis in humans.
Physiol Rev. 1992;72(2):419–48.
44. Volek JS, et al. Body composition and hormonal responses to a carbohydrate-restricted diet.Metab-Clin Exp. 2002;51(7):864–70.
45. Ludwig DS, Friedman MI. Increasing adiposity: consequence or cause of overeating? Jama. 2014;311(21):2167–8.
46. Kabir M, et al. A high glycemic index starch diet affects lipid storage–related enzymes in normal and to a lesser extent in diabetic
rats. J Nutr. 1998;128(11):1878–83.
47. Hall KD. A review of the carbohydrate-insulin model of obesity. Eur J Clin Nutr. 2017;71(3):323–6.
48. Howell S, Kones R. “Calories in, calories out” and macronutrient intake: the hope, hype, and science of calories. Am J Physiol
Endocrinol Metab. 2017;313(5):E608–e612.
49. Klein S,Wolfe RR. Carbohydrate restriction regulates the adaptive response to fasting. Am J Phys. 1992;262(5 Pt 1):E631–6.
50. Cox PJ, et al. Nutritional ketosis alters fuel preference and thereby endurance performance in athletes. Cell Metab. 2016;24(2):256-68.
51. Goedecke JH, et al. Metabolic adaptations to a high-fat diet in endurance cyclists. Metabolism. 1999;48(12):1509–17.
52. Westman EC, et al. A review of low-carbohydrate ketogenic diets. Curr Atheroscler Rep. 2003;5(6):476–83.
53. Kuchkuntla AR, et al. Fad diets: hype or hope? Current nutrition reports. 2018;7(4):310–23.
54. Ebbeling CB, et al. Effects of dietary composition on energy expenditure during weight-loss maintenance. Jama. 2012;307(24):
2627–34.
55. Hall KD, et al. Energy expenditure and body composition changes after an isocaloric ketogenic diet in overweight and obese men, 2.
Am J Clin Nutr. 2016;104(2):324–33.
56.•• Ebbeling CB, et al. Effects of a low carbohydrate diet on energy expenditure during weight loss maintenance: randomized trial.
BMJ. 2018;363:k4583 (An important study evaluating the physiological changes with weight loss on Ketogenic diet focussing
on energy expenditure).
57. Cheatham B, Kahn CR. Insulin action and the insulin signaling network*. Endocr Rev. 1995;16(2):117–42.
58. Smith U, et al. Insulin signaling and action in fat cells: associations with insulin resistance and type 2 diabetes. Ann N Y Acad Sci.
1999;892(1):119–26.
59. Kelley DE, et al. The effect of non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity on glucose transport and phosphorylation in
skeletal muscle. J Clin Invest. 1996;97(12):2705–13.
60. Rothman DL, et al. Decreased muscle glucose transport/phosphorylation is an early defect in the pathogenesis of noninsulin-
dependent diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci. 1995;92(4):983–7.
61. Shulman GI, et al. Quantitation of muscle glycogen synthesis in normal subjects and subjects with non-insulin-dependent diabetes
by 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. N Engl J Med. 1990;322(4):223–8.
62. Yang Q, et al. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature. 2005;436(7049):356.
63. Perseghin G, et al. Intramyocellular triglyceride content is a determinant of in vivo insulin resistance in humans: a 1H-13C nuclear
magnetic resonance spectroscopy assessment in offspring of type 2 diabetic parents. Diabetes. 1999;48(8):1600–6.
64. Roden M, et al. Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans. J Clin Invest. 1996;97(12):2859–65.
65. Carey DG, et al. Abdominal fat and insulin resistance in normal and overweight women: direct measurements reveal a strong relationship in subjects at both low and high risk of NIDDM. Diabetes. 1996;45(5):633–8.
66. Jung U, Choi M-S. Obesity and its metabolic complications: the role of adipokines and the relationship between obesity, inflammation, insulin resistance, dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease. Int J Mol Sci. 2014;15(4):6184–223.
67.•• Volek JS, et al. Body composition and hormonal responses to a carbohydrate-restricted diet. Metabolism. 2002;51(7):864–70 (A
key study that evaluated the effects of KD on endocrine changes).
68. Krauss RM, et al. Separate effects of reduced carbohydrate intake and weight loss on atherogenic dyslipidemia. Am J Clin Nutr.
2006;83(5):1025–31 quiz 1205.
69. Hu T, et al. Effects of low-carbohydrate diets versus low-fat diets on metabolic risk factors: a meta-analysis of randomized controlled
clinical trials. Am J Epidemiol. 2012;176(Suppl 7):S44–54.
70.•• Samaha FF, et al. A low-carbohydrate as compared with a low-fat diet in severe obesity. N Engl JMed. 2003;348(21):2074–81 (One of the earliest RCTs comparing the KD vs Low fat diet, showing the weight loss potential of KD).
71.•• Dansinger ML, et al. Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk
reduction: a randomized trial. JAMA. 2005;293(1):43–53 (A key landmark study comparing the metabolic effects and weight
loss potentials of different diets).
72.•• Shai I, et al. Weight loss with a low-carbohydrate, mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med. 2008;359(3):229–41 (One of the
long term RCTs comparing the effectiveness of different diets and their implications into clinical practice).
73. Abbasi J. Interest in the ketogenic diet grows for weight loss and type 2 diabetes. Jama. 2018;319(3):215–7.
74. Westman EC, et al. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-glycemic index diet on glycemic control in type
2 diabetes mellitus. Nutr Metab. 2008;5(1):36.
75. Hussain TA, et al. Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes. Nutrition. 2012;28(10):1016–21.
76. YancyWS, et al.Alow-carbohydrate, ketogenic diet to treat type 2 diabetes. Nutr Metab. 2005;2(1):34.
77.•• MengY, et al. Efficacy of lowcarbohydrate diet for type 2 diabetes mellitus management: a systematic review and meta-analysis of
randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pract. 2017;131: 124–31 (Systematic review of 7 RCTs evaluating the effectiveness
of KD in T2DM).
78. Huntriss R, CampbellM, Bedwell C. The interpretation and effect of a low-carbohydrate diet in themanagement of type 2 diabetes: a
systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Eur J Clin Nutr. 2018;72(3):311–25.
79.•• Davis NJ, et al. Comparative study of the effects of a 1-year dietary intervention of a low-carbohydrate diet versus a low-fat diet
on weight and glycemic control in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(7):1147–52 (An important RCT showing the shortterm
benefits of KD in glycemic control).
80. Guldbrand H, et al. In type 2 diabetes, randomisation to advice to follow a low-carbohydrate diet transiently improves glycaemic
control compared with advice to follow a low-fat diet producing a similar weight loss. Diabetologia. 2012;55(8):2118–27.
81. Oyabu C, et al. Impact of low-carbohydrate diet on renal function: a meta-analysis of over 1000 individuals from nine randomised
controlled trials. Br J Nutr. 2016;116(4):632–8.
82. Bonikowska K, Magnusson P, Sjoholm A. Life-threatening ketoacidosis in patients with type 2 diabetes on LCHF diet.
Lakartidningen. 2018;115:E4AD.
83. Clifton PM, Condo D, Keogh JB. Long term weight maintenance after advice to consume low carbohydrate, higher protein diets–a
systematic review and meta analysis. NutrMetab Cardiovasc Dis. 2014;24(3):224–35.
84. Sim KA, et al. Weight loss improves reproductive outcomes in obese women undergoing fertility treatment: a randomized controlled
trial. Clin Obes. 2014;4(2):61–8.
85. Sim KA, Partridge SR, Sainsbury A. Does weight loss in overweight or obese women improve fertility treatment outcomes? A
systematic review. Obes Rev. 2014;15(10):839–50.
86. McGrice M, Porter J. The effect of low carbohydrate diets on fertility hormones and outcomes in overweight and obese women:
a systematic review. Nutrients. 2017;9(3):204.
87. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2005;352(12):1223–36.
88. Moran LJ, et al. Dietary composition in the treatment of polycystic ovary syndrome: a systematic review to inform evidence-based
guidelines. J Acad Nutr Diet. 2013;113(4):520–45.
89. Mavropoulos JC, et al. The effects of a low-carbohydrate, ketogenic diet on the polycystic ovary syndrome: a pilot study. Nutr
Metab. 2005;2(1):35.
90. Volek JS, et al. Metabolic characteristics of keto-adapted ultraendurance runners. Metabolism. 2016;65(3):100–10.
91. Urbain P, et al. Impact of a 6-week non-energy-restricted ketogenic diet on physical fitness, body composition and biochemical
parameters in healthy adults. Nutr Metab. 2017;14(1):17.
92. Paoli A, et al. Ketogenic diet does not affect strength performance in elite artistic gymnasts. J Int Soc Sports Nutr. 2012;9(1):34.
93. Wilson JM, et al., The effects of ketogenic dieting on body composition, strength, power, and hormonal profiles in resistance
training males. J Strength Cond Res, 2017.
94. Santos HO. Ketogenic diet and testosterone increase: is the increased cholesterol intake responsible? To what extent and under
what circumstances can there be benefits? Hormones (Athens).
2017;16(3):266–70. 95. Kopp W. Nutrition, evolution and thyroid hormone levels – a link to iodine deficiency disorders? Med Hypotheses. 2004;62(6):871–5.
96. Pasquali R, et al. Relationships between iodothyronine peripheral metabolism and ketone bodies during hypocaloric dietary manipulations.J Endocrinol Investig. 1983;6(2):81–9.
97. Reinhardt W, et al. Effect of small doses of iodine on thyroid function during caloric restriction in normal subjects. Horm Res.
1993;39(3-4):132–7.
98. Serog P, et al. Effects of slimming and composition of diets on VO2 and thyroid hormones in healthy subjects. Am J Clin Nutr.
1982;35(1):24–35.
99.•• Kose E, et al. Changes of thyroid hormonal status in patients receiving ketogenic diet due to intractable epilepsy. J Pediatr
Endocrinol Metab. 2017;30(4):411–6 (Pediatric study that has reported a risk of hypothyroidism with long-term use of KD).
100. Iacovides S, Meiring RM. The effect of a ketogenic diet versus a high-carbohydrate, low-fat diet on sleep, cognition, thyroid function, and cardiovascular health independent of weight loss: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19(1):62.