SGLT2-ის ინჰიბიტორები დიაბეტოლოგიაში – ახალი ეპოქის დასაწყისი?
ნატრიუმ-გლუკოზის კოტრანსპორტერ 2-ის (SGLT2) ინჰიბიტორები წარმოადგენენ ანტიჰიპერგლიკემიური საშუალებების შედარებით ახალ კლასს, რომლებიც ამცირებენ სისხლში გლუკოზის დონეს შარდში მისი ექსკრეციის გაძლიერების გზით.[1] მოქმედების ამ მექანიზმმა, ასევე გლიკირებული ჰემოგლობინის შედარებით მოკრძალებულულმა დაქვეითებამ მეორე რიგის პრეპარატად გამოყენების შემთხვევაში, ზოგიერთ კლინიცისტში გამოიწვია იმედგაცრუება.
თუმცა, 2015 წლიდან დაწყებულმა კვლევებმა კარდიოვასკულარული უსაფრთხოების შესახებ, გამოავლინა კარდიოვასკულარული სარგებელი, განსაკუთრებით გულის უკმარისობის დროს, ასევე ალბუმინურიის შემცირება და გლომერული ფილტრაციის სიჩქარის (eGFR)[2] მატება.
ამერიკის გულის ასოციაციის (AHA)2018 წლის სამეცნიერო სესიებზე მიმოიხილეს SGLT2-ის ინჰიბიტორების უპირატესობების შესახებ არსებული მონაცემები და საინტერესო ახალი კლინიკური კვლევის შედეგები.
გულის უკმარისობის მეტაბოლური მხარე
კვირა დღის სიმპოზიუმი – “გულის უკმარისობის მეტაბოლური მხარე” წარმოდგენილი იყო ექსპერტების მიერ, რომელთაც განიხილეს თუ რა არის დღესდღეობით ცნობილი SGLT2-ის ინჰიბიტორების შესახებ, ასევე სხვა ახალი კლასის ანტიჰიპერგლიკემიური პრეპარატები, როგორიცაა დიპეპტიდილ პეპტიდაზა-4-ის (DPP-4) ინჰიბიტორები და ადამიანის გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდის-1-ის (GLP-1) რეცეპტორის აგონისტები.
დოქტორი ეუჯინ ბრაუნვალდი ხელმძღვანელობდა სესიას SGLT2-ის ინჰიბიტორების დადებითი ეფექტების შესახებ შაქრიანი დიაბეტის, გულის უკმარისობისა და თირკმლის დისფუნქციის დროს. EMPA-REG OUTCOME კვლევა იყო პირველი, რომელმაც გამოავლინა ემპაგლიფლოზინის კარდიოვასკულარული სარგებელი, პირველადი კომპოზიტური შედეგების მონაცემების მიხედვით დაფიქსირდა რისკის 14%-ით შემცირება. ეს შედეგი განპირობებული იყო გულ-სისხლძარღვთა მიზეზებით სიკვდილობის 38%-ით შემცირებით (მნიშვნელოვანი განსხვავების გარეში არაფატალურ მიოკარდიუმის ინფარქტსა და ინსულტს შორის). კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი ფაქტი იყო გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის რისკის 35%-ით შემცირება.
ემპაგლიფლოზინის მე-3 ფაზის კვლევის მომდევნო შემაჯამებელმა ანალიზმა აჩვენა შარდში ალბუმინ-კრეატინინის თანაფარდობის (UACR)[4] -ის მნიშვნელოვანი შემცირება. ორი წლის შემდეგ, პროგრამა CANVAS-მა კანაგლიფლოზინის შემთხვევაშიც გამოავლინა იგივე პირველადი გამოსავლის შემცირება 14%-ით, ასევე გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის შემთხვევების 33%-ით და ალბუმინურიის პროგრესირების 27%-ით შემცირება. კომპოზიტურმა შედეგებმა აჩვენა eGFR-ის 40%-ით დაქვეითების, აგრეთვე თირკმლის ჩანაცვლებითი თერაპიის ან თირკმლის მიზეზით სიკვდილიანობის 40%-ით შემცირება.[5]
CANVAS-ის მოგვიანებითმა ანგარიშმა აჩვენა გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარის კლების შენელება იმ პაციენტებში, რომლებსაც რანდომულად დაენიშნათ კანაგლიფლოზინი.[6] ორივე EMPA-REG და CANVAS კვლევები ჩატარდა დიაბეტის მქონე იმ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ დადგენილი ათეროსკლეროზული დაავადებები ან გააჩნდათ გულ-სისხლძარღვთა დაავადების განვითარების მაღალი რისკი.
დოქტორმა სუბოდ ვერმამ მიმოიხილა გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებზე SGLT2 ინჰიბიტორების, ასევე DPP-4 ინჰიბიტორების და GLP-1 რეცეპტორების აგონისტების მოქმედების შესახებ ჩატარებული კვლევების შედეგები. საბოლოო ჯამში, DPP-4-ის ინჰიბიტორებმა არ გამოავლინეს კარდიოვასკულარული სარგებელი და გულის უკმარისობასთან დაკავშირებით შედეგებიც იყო არაერთმნიშვნელოვანი.
GLP-1 რეცეპტორების აგონისტებს შეუძლიათ გამოიწვიონ გარკვეული კარდიოვასკულური სარგებელი, თუმცა ვერმამ აღნიშნა, რომ ეს დადებითი ეფექტი შესაძლოა შემოიფარგლებოდეს მხოლოდ ადამიანის GLP-1 გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდის ანალოგებით და არა, ექსენდინზე-დაფუძნებული ან DPP-4 რეზისტენტული ანალოგებით. მან ასევე აღნიშნა, რომ ძირითადი კარდიოვასკულური გართულებების შემცირება SGLT2 ინჰიბიტორების მეშვეობით აღენიშნებოდათ მხოლოდ შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებს, რომელთაც დადგენილი ჰქონდათ გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები.
მართლაც, კვლევამ DECLARE-TIMI 58 დაპაგლიფლოზინის კარდიოვასკულარული შედეგების შესახებ, სადაც ჩართული იყვნენ პაციენტები, რომელთაც არ ჰქონდათ დიაგნოსტირებული გულ-სისხლძარღვთა დაავადება, მაგრამ იმყოფებოდნენ რისკ-ჯგუფში, არ გამოავლინა დადებითი ან უარყოფითი ეფექტები ძირითადი კარდიოვასკულარული მოვლენების რისკის მხრივ.[7] თუმცა, EMPA-REG და CANVAS-ის მსგავსად, DECLARE-TIMI 58 კვლევამ გამოავლინა გულის უკმარისობის მიზეზით ჰოსპიტალიზაციის შემთხვევების (27%) და თირკმლის კომპოზიტის რისკის (24%) მნიშვნელოვანი შემცირება. ამ სამი კვლევის მეტა-ანალიზი ქვეყნდებოდა 2018 AHA-ს სამეცნიერო სესიების პარალელურად.[2]
EMPA-HEART განმარტავს სარგებელს
მიუხედავად იმისა, რომ კვლევებში არტერიული წნევის დაწევა და წონაში კლება შეინიშნებოდა სამივე examine SGLT2 ინჰიბიტორით მკურნალობისას, ეს საკმარისი არ აღმოჩნდა შედეგებში გასათვალისწინებლად. ამგვარად, მექანიზმი, რომლითაც ამ კვლევებმა მოიპოვა სარგებელი გულის უკმარისობისა და სიკვდილობის მხრივ, არ არის ნათელი.
EMPA-HEART კვლევის[8] შედეგები წარდგენილ იქნა ფართო აუდიტორიის წინაშე მოგვიანებით ჩატარებული კლინიკური კვლევების სესიაზე. რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევის მიზანი იყო შეესწავლათ ემპაგლიფლოზინის (n=49) და პლაცებოს (n = 48) ზემოქმედება მარცხენა პარკუჭის რემოდელირებაზე 6 თვის მანძილზე შაქრიანი დიაბეტი ტიპი 2-ის მქონე პაციენტებში, გულის უკმარისობით ან მის გარეშე. ყველა მონაწილეს ჰქონდა დადგენილი კარდიოვასკულარული დაავადება (ანამნეზში მიოკარდიუმის ინფარქტი ან კორონარული რევასკულარიზაცია), ნორმალური თირკმლის ფუნქცია (eGFR≥ 60 მლ/ წთ/1.73 მ2) და მარცხენა პარკუჭის (LV) განდევნის ფრაქცია (EF) არანაკლებ 30%. მონაწილეთა უმრავლესობას შეადგენდნენ მამაკაცები (93%).
პირველადი გამოსავალი იყო LV მასის ინდექსის ცვლილება საწყის მაჩვენებელთან შეადრებით. სტატისტიკური დამუშავების შემდეგ, ემპაგლიფლოზინის ჯგუფში დაფიქსირდა LV მასის ინდექსის შემცირება 2.6 გ/მ2-ით, იმ დროს როცა პლაცებოს ჯგუფში აღნიშნული მაჩვენებლი შეადგენდა 0.01 გ/მ2-ს (P = .01). ყველაზე კარგი გაუმჯობესება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომელთა საწყისი LV მასის ინდექსი შეადგენდა > 60 გ/მ2-ს.
გარდა ამისა, მედიკამენტით მკურნალობის ჯგუფში სისტოლური წნევის ცვლილება შეადგენდა -7.9 mmHg-ს, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში -0.7 mmHg-ს (P = .003), გაიზარდა ჰემატოკრიტი (2.4% vs 0.4%, P = .006), გაუმჯობესდა LVEF, თუმცა უმნიშვნელოდ (2.2% vs -0.01%, P = .07).
აღსანიშნავია, რომ ეს შედეგები დაფიქსირდა მხოლოდ 6 თვიანი დაკვირვების პერიოდში. მეორეს მხრივ, ასეთი ხანმოკლე დაკვირვების პერიოდი ბადებს კითხვას, თუ რამდენად შენარჩუნებადია მიღებული ეფექტები.
ნებისმიერ შემთხვევაში, ამ კვლევამ პირველად წარმოადგინა EMPA-REG OUTCOME-ში, CANVAS-სა და DECLARE-TIMI 58-ში გულის უკმარისობასა და კარდიოვასკულარულ სიკვდილობაზე დადებითი ეფექტის მექანიზმის ახსნა.
SGLT2-ის ინჰიბიტორებზე მიმდინარეობს სხვა მნიშვნელოვანი კვლევებიც. 2020 წელს გამოქვეყნდება კვლევის შედეგები, რომლის მიხედვითაც ცნობილი გახდება შეუძლიათ თუ არა ამ აგენტებს შეამცირონ გულის უკმარისობით გამოწვეული ჰოსპიტალიზაციისა და გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილობის შემთხვევების რაოდენობა დიაბეტის არმქონე პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ გულის უკმარისობა, შენარჩუნებული ან დაქვეითებული განდევნის ფრაქციით. კიდევ ერთი დიდი კვლევა შეისწავლის SGLT2-ის ინჰიბიტორების დადებით ეფექტებს თირკმელზე როგორც დიაბეტიან, ასევე დიაბეტის არმქონე პაციენტებში. ყოველივე ზემოთ თქმულიდან გამომდინარე, შეიძლება ითქვას, რომ SGLT2-ის ინჰიბიტორების ეპოქა მართლაც დაიწყო.
სტატია საქართველოს ენდოკრინოლოგიისა და მეტაბოლიზმის ასოციაციისთვის
თარგმნა ენდოკრინოლოგმა თამარ გაფრინდაშვილმა
წყარო: SGLT2 Inhibitors: Is This the Start of a New Era? – Medscape – Dec 07, 2018.