წამოხურების სამკურნალო ახალი არაჰორმონული საშუალება გზაშია

წამოხურების სამკურნალო ახალი არაჰორმონული საშუალება გზაშია

სტატია ქართულ ენაზე თარგმნა : ანანო კაკაბაძე
რედაქტირებულია GAEM-ის სარედაქციო ჯგუფის მიერ: მედეა წერეთელი, ქეთევან ძაგანია
წყარო: New Nonhormonal Hot Flash Treatments on the Way

კლინიკური კვლევების სტადიაზე მყოფი არაჰორმონული მედიკამენტების ახალი ჯგუფი დიდ იმედებს იძლევა მენოპაუზური წამოხურების ისევე წარმატებით მკურნალობაში, როგორც ჰორმონების გამოყენება, განაცხადეს მკვლევარებმა ჩრდილოეთ ამერიკის მენოპაუზის საზოგადოების (NAMS) 2020 წლიურ შეხვედრაზე.

„[კისსპეპტინ/ნეიროკინინ B/დინორფინ (KNDy)] ნეირონთა მანიპულაცია ძალიან ამაღელვებელია, და წამოხურების ინტენივობის სწრაფი და ეფექტური შემცირების (>80%) და მენოპაუზის სხვა სიმპტომების გაუმჯობესების იმედს იძლევა. თუმცა, კვლევის მესამე ფაზაში, კვლავ ვაკვირდებით უსაფრთხოებას,“ განაცხადა სუზან დ. რიდმა (Susan D. Reed), მედიცინის დოქტორმა (MD), საზოგადოებრივი ჯანდაცვის მაგისტრმა (MPH) და ვაშინგტონის უნივერსიტეტის ქალთა რეპროდუქციული ჯანმრთელობის კვლევის პროგრამის დირექტორმა (სიეტლი).

 „თუ უსაფრთხოების მხრივ კარგი მონაცემების მიღება გაგრძელდება ეს, დაჭრილი პურის შემდეგ, ყველაზე დიდებული რამ იქნება“ განაცხადა რიდმა Medscape Medical News-თან ინტერვიუში. „არ მგონია, რომ მენოპაუზის მკურნალობაში მსგავსი რამ დიდი ხნის მანძლზე გვენახოს.“

მენაპაუზაში მყოფ ქალებში ძუძუს კიბოთი, ან მის გარეშე, ვაზომოტორული სიმპტომების სამკურნალოდ, უკვე გამოიყენება რამდენიმე არაჰორმონული მედიკამენტი. თუმცა, არცერთი მათგანი ისეთი ეფექტური არ არის, როგორც ჰორმონული თერაპია.

„ამჟამად, სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორები (SSRI), სეროტონინისა და ნორეპინეფრინის უკუმიტაცების ინჰიბიტორები (SNRI) და GABA-ერგული საშუალებები, მოქმედების საშუალო ეფექტით, პირველი ხაზის საუკეთესო არაჰორმონული ვარიანტებია. ასევე, ეფექტურია კლონიდინი და ოქსიბუტირინი, თუმცა, ამ შემთხვევაში, მეტია გვერდითი მოვლენები,“ თქვა რიდმა. მან აღნიშნა პაციენტის გუნება-განწყობის, ძილის, ტკივილის, სქესობრივი ფუნქციის, წონის მატების, ზედმეტად აქტიური შარდის ბუშტის, სისხლის წნევისა და სიცოცხლის ინდივიდუალური ხარისხის (QOL) მნიშვნელოვანი გავლენა მკურნალობის დაგეგმვაზე.

თუმცა, ქალებს კვლავ სჭირდებათ მეტი არაჰორმონული ვარიანტი, რომელიც თავისი ეფექტურობით ჰორმონულ საშუალებებს გაუტოლდება, აღნიშნა რიდმა. ზოგი ქალი ვერ იყენებს ჰორმონულ საშუალებებს, თრომბის წარმოქმნისა თუ ძუძუს კიბოს გაზრდილი რისკის გამო.

„ასევე, არსებობს უპირატესობის მინიჭება“ ამბობს ის. „ზოგჯერ ადამიანებს არ მოსწონთ ჰორმონების მიღებით გამოწვეული შეგრძნებები, ან უბრალოდ, არ სურთ მათი მიღება. ქალებისათვის სხვა ვარიანტების არსებობა უაღრესად კრიტიკულია“

მედიცინის დოქტორმა, კოლორადოს უნივერსიტეტის ანშუტცის სამედიცინო კამპუსის მეან-გინეკოლოგიის (OB/GYN) პროფესორმა, ნანეტ ფ. სანტორომ (Nanette F. Santoro), რომელიც არ იყო ჩართული პრეზენტაციაში, Medscape Medical News-ს განუცხადა, რომ ექიმები ყოველთვის ვერ იაზრებენ, რამხელა გავლენა აქვს ვაზომოტორულ სიმპტომებს ქალების ყოველდღიურ ცხოვრებაზე.

„მათ დამანგრეველი მოქმედება აქვთ სიცოცხლის ხარისხზე, რაც ხანდახან სათანადოდ არ ფასდება,“ აცხადებს სანტორო. მიუხედავად იმისა, რომ ქალთა უმეტესობის შემთხვევაში წამოხურება დროთა განმავლობაში მცირდება, ზოგს ის 70-80 წლის ასაკშიც გამოუვლინდება, როცა უკვე ჰორმონული თერაპიას, შესაძლოა, მეტად საზიანო იყოს, ვიდრე – სასარგებლო.

„ნაკლებად ხდება იმის შეფასება, რომ ქალთა ნაწილში წამოხურება არასოდეს წყდება და ისევე მძმედ გამოვლინდება, როგორც 50-60 წლის ასაკში“ აღნიშნა სანტორომ. „ამას მკურნალობა ესაჭიროება და არაჰორმონული საშუალებები ყველასთვის არ არის ეფექტური.“

დამაიმედებელი KNDy საშუალებები

პოსტმენოპაუზის ასაკის ქალების აუტოფსიით, ჰიპოთალამუსში, ტვინის თერმორეგულაციის ცენტრის გვერდით განლაგებული ნეირონების კომპლექსი „მასიურად ჰიპერტროფირებული“ აღმოჩნდა, ახნა რიდმა.

კომპლექსი წარმოქმნის სამი ტიპის მოლეკულას: კისსპეპტინს (ნეიროპეპტიდი), ნეიროკინინ B-სა (ნეიროპეპტიდი) და დინორფინს (კაპპა ოპიოიდი). სამივეს ერთად KNDy-ის სახელით მოიხსენიებენ. KNDy ნეირონული კომპლექსი ჰიპოთალამუსში არსებული ნერვული უჯრედების გროვისაგან შექმნილი ნაწილის, რკალოვანი ბირთვის, ზუსტად იმ ნაწილშია მოთავსებული, სადაც ჰორმონული რეცეპტორების უმეტესობა.

ახლანდელი ჰიპოთეზის თანახმად, ერთმანეთთან დაკავშირებული ჰიპერაქტიური KNDy ნეირონებიდან აგზნება გვერდით მოთავსებულ თერმორეგულაციის ცენტრსაც გადაეცემა, რაც წამოხურების მიზეზი ხდება. NKB (კისსპეპტინი და ნეიროკინინ B) აგონისტები ააქტიურებს KNDy ნეირონებს, ხოლო დინორფინის აგონისტები აინჰიბირებს მათ მოქმედებას, შესაბამისად, არსებობს მოლოდინი, რომ NKB ანტაგონისტები და დინორფინის აგონისტები შეაჩერებს წამოხურების განვითარებას.

2015 წელს გამოქვეყნებულმა კვლევამ აჩვენა, რომ ქალებს, რომლებიც κ აგონისტებს იღებდნენ, პლაცებო ჯგუფთან შედარებით, ნაკლებად უვითარდებოდათ წამოხურება. თუმცა, ამჟამად, არცერთი პერიფერიულად შეზღუდული κ აგონისტი არ არის კლინიკური კვლევის საგანი, შესაბამისად, თერაპიაში მათი მომავალი ბუნდოვანია.

ამჟამად, ვაზომოტორული სიმპტომების შესამცირებლად სამ სხვადასხვა NK ანტაგონისტზე მიმდინარეობს მუშაობა: MLE 4901 (პავინეტანტი) და ESN364 (ფეზოლინეტანტი) NK3R-ანტაგონისტებია, NT-814 კი – ორმაგი NK1R/NK3R-ანტაგონისტი. სამივე წამალი, თავდაპირველად, შიზოფრენიის სამკურნალოდ იყო გაკუთვნილი.

პავინეტანტის კლინიკური კვლევების მეორე ფაზა Millendo Therapeutics-მა 2017 წლის ნოემბერში შეწყვიტა, 28 ქალიდან 3-ში ღვიძლის ფუნქციის გაუარესების გამო, რაც 90 დღის განმავლობაში გამოსწორდა. თუმცა, კვლევებით გამოვლინდა, რომ წამოხურების განვითარება 80%-ით შემცირდა იმ ქალებში, რომლებიც  იღებდნენ პავინეტანტს, პლაცებო ჯგუფის 30%-იან შემცირებასთან შედარებით.

ფეზოლინეტანტმა, რომელიც ამჟამად Astellas კვლევის მესამე ფაზაშია, კვლევის პირველ ფაზაში რეპროდუქტიულ ჰორმონებზე დოზადამოკიდებული ეფექტი და ქალებში მოკლე (4-6 საათი) ნახევარსიცოცხლის პერიოდი აჩვენა. ამასთანავე, მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტები არ გამოვლინდა.

„ფაქტიურად, ვითარდებოდა ენდომეტრიუმის სისქის შემცირება, დაგვიანებული ან შეფერხებული ოვულაცია და გახანგრძლივებული ციკლი“ აღნიშნა რიდმა.

მომდევნო, მე-2 ა, ფაზამ აჩვენა წამოხურების რაოდენობის შემცირება დღეში 5-ით (93%-იანი კლება), პლაცებოსთან შედარებით (54%-იანი კლება, P <.001). „შეწყვეტის შემდეგ წამოხურების სიხშირე საწყისამდე მკვეთრად იმატებდა,“ თქვა მან. ასევე, გაუმჯობესება შეინიშნა ძილისა და სიცოცხლის ხარისხის, შრომისუნარიანობის მხრივ. ასევე, შემცირდა წამოხურების მიერ ყოველდღიურ ცხოვრებაში გამოწვეული დაბრკოლებები.

კვლევის მე-2 ბ ფაზით დღეში ერთჯერადად და ორჯერადად მისაღები დოზების ეფექტებს შორის განსხვავება არ გამოვლინდა. თუმცა, განვითარდა ორი გვერდითი ეფექტი: ერთი პაციენტის შემთხვევაში – წამლით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანება, ხოლო მეორე შემთხვევაში – მედიკამენტოზური ქოლელითიაზი. ორივე მათგანი წამალს იღებდა 60 მგ დოზით, დღეში ერთხელ. ამასთანავე, ხუთ პაციენტის შემთხვევაში დაფიქსირდა კრეატინინკინაზას დონის გარდამავალი მატება (>1000 ერთეული/ლიტრზე). როგორც ჩანს, აღნიშნული არ წამოადგენდა დოზაზე პასუხს.

ამჟამად მიმდინარეობს ფეზოლინეტანტის 52-კვირიანი, სამმხრივი კვლევის მესამე ფაზა, რომლის მიზანია მასში 1740 მონაწილის ჩართვა. გეგმით მიხედვით, ის დასრულდება 2021 წლის დეკემბერში. მონაწილეებს ჩაუტარდებათ გვერდითი ეფექტების რეგულარული სკრინინგი სისხლის, შარდისა და სასიცოცხლო მონაცემების  მონიტორინგით, თავდაპირველად, ორ კვირაში ერთხელ, შემდეგ – თვეში ერთხელ .

ამასობაში, KaNDy Therapeutics-ის NT-814-მა დაასრულა კვლევის მე-2 ა და მე-2 ბ ფაზები, მე-3 ეტაპის დაწყება დაგეგმილია 2021 წელს. პირველ ფაზაში გამოვლენილი გვერდითი ეფექტებს წარმოადგენს უძილობა და თავის ტკივილი, ასევე, პრეპარატს გამოუვლინდა ხანგრძლივი ნახევარდაშლის პერიოდი (დაახლებით, 26 საათი) და სწრაფი შეწოვა (1 საათი).

კვლევის მე-2 ა ფაზით წამოხურების რაოდენობის შემცირება დაფიქსირდა დღეში 5-ით, პლაცებოსთან შედარებით, მთავარი გვერდით ეფექტებად ისევ ძილიანობა და თავის ტკივილი გამოვლინდა. ღვიძლის ფუნქციის პათოლოგიური ცვლილებები არ დაფიქსირდა. მე-2 ბ ფაზის შედეგები ჯერ არ გამოქვეყნებულა.

აქამდე არსებული კვლევების თანახმად, KNDy ჩარევა გულისხმობს დღეში ერთ ორალურად მისაღებ დოზას, რომელიც ეფექტების გამოვლინებას იწყება მე-3 დღიდან, ხოლო სრული მოქმედება  – 1-2 კვირაში. წამოხურების რიცხვის შემცირება დღეში 5-ით უფრო ეფექტურია, ვიდრე ნებისმიერი ამჟამად გამოყენებული არაჰორმონული მედიკამენტის გავლენა ვაზომოტორული სიმპტომებზე. SSRI და SNRI პრეპარატები დღეში წამოხურების რაოდენობას ერთი-ორით ამცირებს, გაბაპენტინი კი – დაახლოებით სამით. თუმცა, NK3R ანტაგონისტების კლინიკურ გამოყენებამდე, აუცილებელია გრძელვადიანი კვლევების ჩატარება და ღვიძლის მდგომაროებაზე ყურადღების გამახვილება.

 „გვსურს ყურადღება გავამახვილოთ [მალუთეინიზებელ ჰორმონზე], რადგან მისმა მნიშვნელოვნად შემცირებამ, შესაძლოა, უარყოფითი გავლენა იქონიოს სექსუალურ ფუნქციაზე და, როგორც ჩანს, ეს დოზადამოკიდებული შედეგია,“ აღნიშნა რიდმა. მანვე დაამატა, რომ იდეალური იქნებოდა NK3 ანტაგონოსტების სამიზნეს წარმოადგენდეს მხოლოდ KNDy ნეირონები, ღვიძლის NK3 რეცეპტორებზე ეფექტის გარეშე.

სხვა არაჰორმონული ვარიანტები

ოქსიბუტინინი წარმოადგენს კიდევ ერთ, კვლევის ფაზაში მყოფ, ვაზომოტორული სიმპტომების საწინააღმდეგო არაჰორმონულ აგენტს. ის ანტიქოლინერგული პრეპარატია, რომელმაც 2016 წლის კვლევაში პლაცებოს ჯგუფში გამოვლენილი ალების 30%-იანი შემცირებისგან განსხვავებით, გამოიწვია ალების 80%-ით შემცირება, თუმცა, ქალების 52% უჩიოდა პირის სიმშრალეს. ამ კვლევის მსგავსად, შედარებით ახალმა კვლევამაც მაღალი ეფექტურობა გამოავლინა – წამოხურების რაოდენობის დაქვეითება 60%-80%-ით, პლაცებოს 30%-იან შედეგთან შედარებით. თუმცა, განვითარდა ისეთი გვერდითი ეფექტები, როგორიცაა: პირის სიმშრალე, შარდვის გაძნელება და მუცლის ტკივილი.

საბოლოოდ, რიდმა მოიხსენია კვლევის ფაზაში მყოფი სამი სხვა აგენტი, როგორც შესაძლო არაჰორმონული სამკურნალო საშუალება, თუმცა, მას მცირე ინფორმაცია აქვს ამასთან დაკავშირებით. აღნინული აგენტებია Mitsubishi Tanabe-ს MT-8554, Fervent Pharmaceuticals-ის FP-101 და Q-122 QUE Oncology–ს, ქუინსლანდისა და ემორის უნივერსიტეტებიდან.

ამჟამად ხელმისაწვდომი არცერთი არაჰორმონული საშუალება არ არის ისევე ეფექტური, როგორც ჰორმონები, თუმცა, ისინი [არაჰორმონული საშუალებები] სიმპტომებს მაინც ამცირებს:

კლონიდინი უიარლიყო (off-label) ვარიანტია, რომელსაც ზოგი ექიმი უკვე იყენებს ვაზომოტორული სიმპტომების არაჰორმონულ მკურნალობის საშუალებად, თუმცა, ისევ, გვერდითი მოვლენები პრობლემატურია: პირის სიმშრალე, ყაბზობა, ძილიანობა, ორთოსტატიული ჰიპოტენზია და ცუდი ძილი.

პაროქსენტინი, 7.5-10 მგ დოზებით, წარმოადგენს საკვებისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) მიერ მიღებულ ერთადერ არაჰორმონული საშუალებას ვაზომოტორული სიმპტომებისათვის, თუმცა, რიდმა ჩამოთვალა სხვა უიარლიყო პრეპარატებიც, რომლებიც ფაქტების შეჯამების შედეგად ეფექტური აღმოჩნდა:  გაბაპენტინი (100-2400 მგ), ვენლაფაქსინი (37.5-75 მგ), ციტალოპრამი (10 მგ), დესვენლაფაქსინი (150 მგ) და ესციტალოპრამი (10 მგ).

„მინდა, რომ მეტი ყურადღება მიაქციოთ ყველა ამ პრეპარატის შედარებით დაბალ ეფექტურ დოზებს, ვიდრე იმ დოზებს, რომლებიც ხასიათისთვის გამოიყენება,“ დასძინა რიდმა.

რიდი იღებს ჰონორარს UpToDate-სგან, ასევე, კვლევას აფინანსებს Bayer. სანტორო ფლობს  MenoGeniX-ის აქციებს და უკავია მრჩეველი კონსულტანტის თანამდებობა კომპანიებში Ansh Labs, MenoGeniX და Ogeda/Astellas.