სტატინები: ძველი პრეპარატები, როგორც ახალი თერაპიული აგენტები ღვიძლის დაავადებების სამკურნალოდ?

სტატინები: ძველი პრეპარატები, როგორც ახალი თერაპიული აგენტები ღვიძლის დაავადებების სამკურნალოდ?

სტატია ქართულ ენაზე თარგმნა ენდოკრინოლოგმა: ნათია ვაშაყმაძე
წყარო: Journal of Hepatology 2019 vol. 70 j 194-202
სტატიის სრული ქართულენოვანი ელექტრონული ვერსია იხ. პდფ ფაილის სახით

საკვანძო საკითხი

სტატინებმა აჩვენა პოტენციური დადებითი ეფექტები ქრონიკული ანთებითი დაავადებების დროს, მათ შორის ფილტვების ქრონიკული დაავადებების, ნევროლოგიური დარღვევებისა და თირკმლის ქრონიკული დაავადების დროს.

შეჯამება

ქოლესტეროლის დონის დაქვეითებასთან ერთად, სტატინებს აქვს პლეიოტროპული ეფექტები, კერძოდ, ანთების საწინააღმდეგო, ანტი-ანგიოგენეზური და ანტი-ფიბროზული, რაც, შესაძლოა, გამოსადეგი იყოს გარკვეული ქრონიკული ანთებითი მდგომარეობების დროს. სტატინები, როგორც ღვიძლის ქრონიკული დაავადებების პოტენციური სამკურნალო საშუალება, მხოლოდ ბოლო პერიოდში იქნა შესწავლილი, რამდენადაც ადრე არსებული ეჭვები ღვიძლისმიერი უსაფრთხოების შესახებ ხელს უშლიდა ამგვარი კვლევების ჩატარებას ღვიძლის დაავადების მქონე პაციენტებში. ღვიძლის დაავადების ცხოველურ მოდელებზე ჩატარებული გარკვეული ექსპერიმენტული კვლევები აჩვენებს, რომ სტატინები ამცირებს ღვიძლშიდა ანთებას, ფიბროგენეზსა და პორტულ ჰიპერტენზიას. დამატებით, ღვიძლის ციროზისა და ციროზამდელი მდგომარეობის მქონე პაციენტების დიდ პოპულაციაში ჩატარებულმა რეტროსპექტულმა კოჰორტულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სტატინების გამოყენება, რომლებიც ინიშნებოდა ქოლესტეროლის მაღალი დონის დასაქვეითებლად, ასოცირებული იყო ღვიძლის დაავადების პროგრესირების, დეკომპენსაციის, ჰეპატოცელულარული კარცინომის განვითარებისა და სიკვდილობის რისკის შემცირებასთან. ეს სასარგებლო ეფექტები შენარჩუნდა დაავადების სიმძიმის და სხვა პოტენციური ხელისშემშლელი ფაქტორების კორექტირების შემდეგაც. და ბოლოს, რამდენიმე რანდომიზებულმა კონტროლირებულმა კვლევამ აჩვენა, რომ სიმვასტატინით თერაპია ამცირებს პორტულ ჰიპერტენზიას (2 კვლევა) და ღვიძლისმიერ (რედ. შენიშვნა) სიკვდილობას (1 კვლევა). სტატინებს, ჩვეულებრივ, კარგი ამტანობით ხასიათდება, თუმცა, პაციენტთა მცირე ნაწილს შეიძლება განუვითარდეს მძიმე გვერდითი ეფექტები, როგორიცაა მაგ., რაბდომიოლიზი. მიუხედავად ამ დამაიმედებელი სასარგებლო ეფექტებისა, საჭიროა შემდგომი ფართომასშტაბიანი რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევები მყარი საბოლოო კლინიკური წერტილებით, იმისთვის, რომ სტატინებით ღვიძლის დაავადებების მკურნალობა რეკომენდებული იყოს კლინიკურ პრაქტიკაში.

© 2018 ევროპის ღვიძლის შემსწავლელი ასოციაცია. გამოცემულია Elsevier B.V. მიერ.
ეს არის ღია წვდომის სტატია CC BY-NC-ND ლიცენზიით (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

შესავალი

სტატინები აღმოაჩინეს შემთხვევით, ანტიმიკრობული აგენტების ძიებისას, როგორც შუალედური პროდუქტი [1]. სტატინები წარმოადგენს მოლეკულების ჰეტეროგენურ ჯგუფს, რომელიც აინჰიბირებს ჰიდროქსიმეთილგლუტარილ კოენზიმ A რედუქტაზას აქტივობას. ეს უკანასკნელი არის ქოლესტეროლის ბიოსინთეზის მთავარი მარეგულირებელი (რედ. შენიშვნა) ფერმენტი. ამდენად, სტატინები მთელ მსოფლიოში გამოიყენება დისლიპიდემიის სამკურნალოდ [2]. გარდა ქოლესტეროლის დაქვეითებისა, სტატინებს, ასევე, აქვს პლეიოტროპული ეფექტები, როგორიცაა ანტიოქსიდანტური, ანტიპროლიფერაციული და ანთების საწინააღმდეგო მოქმედება. გარდა ამისა, სტატინები აუმჯობესებს ენდოთელიალურ ფუნქციას და ასტიმულირებს ნეოანგიოგენეზს [3]. არ არის ცნობილი რამდენად არის ეს ეფექტები დაკავშირებული სტატინების პირველად ეფექტთან; მიუხედავად ამისა, მრავალმა კვლევამ აჩვენა, რომ სტატინები მნიშვნელოვნად ამცირებს კარდიოვასკულარულ ავადობასა და სიკვდილობას [4]. შედეგად, სტატინები წარმოადგენს ყველაზე დანიშვნად მედიკამენტებს მთელ მსოფლიოში და, განვითარებულ ქვეყნებში ბოლო ათწლეულების მანძილზე, სულ უფრო და უფრო მეტი პაციენტი იღებს სტატინს კარდიოვასკულარული მოვლენების როგორც პირველადი, ისე მეორეული პრევენციისთვის [5]. კარგადაა ცნობილი, რომ სტატინებმა შეიძლება გამოიწვიოს ტრანსამინაზების – ასპარტატ და ალანინ ამინოტრანსფერაზას დონის მატება სისხლში. ამდენად, კვლავ რჩება გარკვეული ეჭვი პირველადი ჯანდაცვის რგოლის ექიმებში ღვიძლის დაავადების დროს სტატინების გამოყენებასთან დაკავშირებით, რამდენადაც ზოგიერთი ექიმი ჯერ კიდევ ფიქრობს, რომ ამ პაციენტებს აღენიშნებათ სტატინებით გამოწვეული (რედ. შენიშვნა) ჰეპატოტოქსიკურობის გაზრდილი რისკი [6]. თუმცა, სტატინებით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანება უკიდურესად იშვიათია და ზუსტი მექანიზმი, თუ რა მიზეზით ხდება ასპარტატ და ალანინ ამინოტრანსფერაზების მატება კვლავ გაურკვეველია. ღვიძლის ფერმენტების მატება >3-ჯერ ნორმის ზედა ზღვრიდან ვითარდება სტატინებით ნამკურნალები პაციენტების <1%-ში [7,8]. პარადოქსულად, უკანასკნელ პერიოდში ჩატარებულმა რამდენიმე კვლევამ აჩვენა, რომ სტატინების გამოყენებას შესაძლოა თან ახლდეს კლინიკური სარგებელი ღვიძლის ისეთი დაავადებების დროს, როგორიცაა: ღვიძლის არაალკოჰოლური ცხიმოვანი დაავადება (NAFLD), ღვიძლის ქოლესტაზური დაავადებები და ციროზი. უფრო მეტიც, წამლების ამ კლასმა აჩვენა, რომ აუმჯობესებს ფუნქციურ დაზიანებებსა და ღვიძლის ჰისტოლოგიას ღვიძლის არაალკოჰოლური ცხიმოვანი დაავადების მქონე პაციენტებში და, ამავდროულად, ამცირებს კარდიოვასკულარული მოვლენების განვითარების რისკებს [9]. გარდა ამისა, ნანახია, რომ ციროზის მქონე პაციენტებში სტატინების გამოყენება ამცირებს პორტულ ჰიპერტენზიას, რომელიც შეფასდა ღვიძლის ვენური წნევის გრადიენტის განსაზღვრით და ამცირებს ციროზის დეკომპენსაციისა და სიკვდილობის რისკს [10]. ამდენად, მიუხედავად იმისა, რომ ადრე, წლების მანძილზე, სტატინები ითვლებოდა „აკრძალულ წამლებად“ ჰიპერტრანსამინაზემიის მქონე პაციენტებში, დღეს მზარდი ინტერესია მათი თერაპიული პოტენციალის შესახებ ღვიძლის დაავადებების დროს.

ქრონიკული დაავადებების დროს სტატინების გამოყენების რაციონალურობა

როგორც უკვე აღინიშნა, კარდიოვასკულარული რისკის მქონე პაციენტებში, ლიპიდების დონის დაქვეითების გარდა, სტატინებს გააჩნია პლეიოტროპული ეფექტები, რომლებიც მოქმედებს მრავალი ქრონიკული დაავადების მნიშვნელოვან პათოფიზიოლოგიურ პროცესებზე. ისინი გავლენას ახდენენ ანთებით პროცესზე შემდეგი მექანიზმით: i) ამცირებს ლეიკოციტების ადჰეზიას ენდოთელიუმსა და ეპითელურ უჯრედებზე LFA-1-ისა და ICAM-1-ის ექსპრესიისა და მიმაგრების ინჰიბიციის გზით; ii) ამცირებს NF-kB-ის პროდუქციას და, შედეგად, ისეთი პროანთებითი ციტოკინების გამოთავისუფლებას, როგორიცაა TNF-α და IL-6; iii) ბლოკავს ლიპიდური რაფტებისა და იმუნური უჯრედების აქტივაციისა და ზრდისთვის მნიშვნელოვანი ცილების პრენილაციას [11,12]. სტატინები, ასევე, ამცირებს ოქსიდაციურ სტრესს, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების დონისა და მათი ოქსიდაციის დაქვეითების გზით, ასევე, ამცირებს ინდუცირებადი აზოტის ოქსიდის (iNOS) პროდუქციას და, შედეგად, გავლენას ახდენს აზოტისმიერ სტრესზე [13,14]. მეტიც, სტატინები ასტიმულირებს ენდოთელური პროგენიტორი უჯრედების მობილიზაციასა და აქტივაციას, რაც მნიშვნელოვანია ანგიოგენეზისა და რეგენერაციისთვის [15]. სტატინების მიერ ანთების შემცირებისა და შეხორცების ხელშეწყობის უნარი მნიშვნელოვანი სარგებლის მომტანია მრავალი ქრონიკული დაავადების დროს, სასუნთქი გზების ობსტრუქციული დაავადებებით დაწყებული, ნეიროდეგენერაციული დაავადებებით დამთავრებული, რომელთა მაგალითებიც დეტალურადაა განხილული შემდგომ ქვეთავებში.

ფილტვის ქრონიკული დაავადებები

ფილტვის ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადების პათოფიზიოლოგია მოიცავს i) დისტალური ჰაერგამტარი გზების გაფართოებასა და მათი კედლების დესტრუქციას ფიბროზის გარეშე (ემფიზემა) და ii) წვრილი ჰაერგამტარი გზების რემოდელირებასა და დავიწროებას, ძირითადად, მწეველებში, სადაც ფიბროზი, ლორწოს ჰიპერსეკრეცია და მეტაპლაზია ზრდის ჰაერგამტარი გზების კედლების სისქეს [16]. ასეთ შემთხვევებში ხდება იმუნური სისტემის ქრონიკული სტიმულაცია, იმუნური უჯრედების ფილტვებში მიგრაციით, რასაც მოჰყვება პროოქსიდანტების წარმოქმნა და ანთებითი ციტოკინების გამოთავისუფლება [17]. მართლაც, პაციენტები, რომელთაც აღენიშნათ ანთების მარკერების მომატება, როგორიცაა მაგალითად C-რეაქტიული ცილა (CRP), აქვთ ფილტვის ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადების (ფქოდ) გართულებისა და ფილტვის ფუნქციის დაჩქარებული გაუარესების რისკი [18].

როგორც უკვე აღინიშნა, მრავალი პათოლოგიური პროცესი წარმოადგენს სტატინების მოქმედების სამიზნეს. ტაივანში, 14 000 პაციენტზე დაკვირვების შედეგად ინახა, რომ სტატინებით მკურნალობის ფონზე ნაკლები იყო ჰოსპიტალიზაციის შემთხვევები და ფქოდ-ის გართულებების სიხშირე შემცირდა 30%-ით [19]. მიუხედავად იმისა, რომ პროსპექტული კვლევებით ერთმნიშვნელოვნად არ დადასტურდა სიკვდილობის შემცირება სტატინებით მკურნალობაზე მყოფ ფქოდ-ის მქონე პაციენტებში, სტატინებით მკურნალობაზე არმყოფ პაციენტებთან შედარებით [20], რამდენიმე კოჰორტულმა, რეტროსპექტულმა კვლევამ აჩვენა ყველა მიზეზით სიკვდილობის შემცირება 21-35%-ით [21,22]. თუმცა, მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ კონტროლირებული კვლევის მონაცემების კრიტიკის მიხედვით, ამ რეტროსპექტულ კვლევებში ისეთი პაციენტებიც იყვნენ ჩართულნი, რომელთაც აღენიშნებოდათ სტატინებით თერაპიის დაწყების კარდიოვასკულარული ჩვენებები. შესაბამისად, კვლევისას დაფიქსირებული სასარგებლო ეფექტები, მაღალი ალბათობით, უკავშირდებოდა კლინიკური გამოსავლის გაუმჯობესებას კვლევაში ჩართულ იმ პაციენტებში, ვისაც აღენიშნებოდა კარდიოვასკულარული დაავადება ან მისი განვითარების რისკი (ქოლესტეროლის საწყისი მაჩვენებლის ან CRP-ის მატება) [23,24].ამ კვლევების საფუძველზე, ფქოდ-ის მართვის GOLD-ის (ფქოდ-ის გლობალური ინიციატივა) გაიდლაინი რეკომენდაციას არ უწევს სტატინების გამოყენებას ფქოდ-ის გართულებების შემცირების მიზნით, თუ პაციენტს,ამავდროულად, არ აღენიშნება კარდიოვასკულარული რისკის ფაქტორები [GOLD 2017 http://www.goldcopd.org].

ნევროლოგიური დარღვევები

იშემიური ცერებროვასკულარული მოვლენების შემდგომ ლიპიდების დონის დაქვეითების სარგებლის შესახებ კარგად არის ცნობილი, მაგრამ სტატინების ანთების საწინააღმდეგო ეფექტები და სისხლძარღვების რემოდელირების ხელშეწყობის უნარი სხვა ნევროლოგიურ მდგომარეობებზეც ახდენს გავლენას. ერთ-ერთი ასეთი მდგომარეობაა ქრონიკული სუბდურული ჰემატომა, რომლის დროსაც აღინიშნება ჰემატომის ნეომემბრანაში ანგიოგენეზის დარღვევა და, ასევე, ადგილობრივი ანთება [25]. ქრონიკული სუბდურული ჰემატომის პრეკლინიკურ მოდელებში ნანახია, რომ ატორვასტატინი აუმჯობესებს ანგიოგენეზს და ზრდის მოცირკულირე ენდოთელური პროგენიტორი უჯრედების კონცენტრაციას, ენდოთელური აზოტის ოქსიდისა (eNOS) და თრეონინ კინაზას Akt სინთეზის აქტივაციის გზით [26]. მეტიც, ადამიანის ენდოთელური უჯრედების გამოკვლევით დადგინდა, რომ სტატინები ასტიმულირებს ენდოთელური პროგენიტორი უჯრედების მიგრაციას, ინჰიბიტორული miR-221 და miR-222-ის ბლოკირების გზით [27]. ამასთან, სტატინების ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი ნანახია ხელოვნური სუბდურული ჰემატომის მქონე ვირთარგვებზე, რომლებშიც სტატინებმა ხელი შეუწყო ფუნქციურ გაუმჯობესებას [28]. დამატებით, სტატინებით თერაპიის რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევების მეტა-ანალიზის მიხედვით, სტატინები ხელს უწყობს სისხლძარღვების ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF) მნიშვნელოვან შემცირებას [29]. ეს უკანასკნელი ითვლება, რომ დიდი კონცენტრაციითაა ჰემატომის სითხეში და ზრდის მის მოცულობას; სტატინების მიერ მისი ინჰიბიცია შესაძლოა სასარგებლო იყოს ქრონიკული სუბდურული ჰემატომების საწყისი ეფექტების მართვისთვის. თუმცა, ქრონიკული სუბდურული ჰემატომის მქონე პაციენტებში სტატინებით თერაპია ჯერ კიდევ დეტალურ კლინიკურ შეფასებას საჭიროებს.

ანთებითი კასკადები, ოქსიდაციური სტრესი, მიკროგლიური აქტივაცია და α-სინუკლეინის აგრეგაცია, ეს ყველაფერი ხელს უწყობს პროგრესირებადი და უნარშემზღუდავი ნეიროდეგენერაციული დარღვევების განვითარებას, როგორიცაა პარკინსონის დაავადება. ყველა აღნიშნულ პროცესზე დადებით გავლენას ახდენს სტატინები [30]. როგორც ცნობილია, სიმვასტატინს აქვს უნარი გადალახოს ჰემატოენცეფალური ბარიერი და შეაღწიოს რუხ ნივთიერებაში, დააქვეითოს NF-kB-ისა და პროანთებითი კასკადების აქტივაცია და აღადგინოს ლოკომოტორული ფუნქციები პარკინსონის დაავადების მქონე მღრღნელებში [31,32].

მსგავსად, ნანახია, რომ პიტავასტატინსა და ატორვასტატინს აქვს დამცველობითი უნარი სენილური ფოლაქების წარმოქმნის საწინააღმდეგოდ და ამცირებენ მიკროგლიის აქტივაციას ალცჰაიმერის დაავადების მქონე მღრღნელებში [33]. ეს აღმოჩენები, ასევე, შეეხება კარდიო-პულმონური შუნტირების შემდგომ თავის ტვინის დაზიანების მოდელს, როდესაც ნეირონების კარგვისა და მეხსიერების დარღვევების პრევენცია შესაძლებელია სიმვასტატინით თერაპიის მეშვეობით [34]. გარდა ამ პრეკლინიკური შედეგებისა, რომლებიც მხარს უჭერს სტატინების გამოყენებას ნევროლოგიური დარღვევების დროს, პაციენტების რეტროსპექტული მიმოხილვით დადგინდა, რომ ლიპიდების დამაქვეითებელი თერაპია აუმჯობესებს კოგნიტურ ფუნქციას პარკინსონის დაავადების მქონე პაციენტებში [35], ან გადაავადებს პარკინსონის განვითარებას [36]. სამ მილიონზე მეტ ინდივიდში დადგენილი პარკინსონის დაავადების 21 000-ზე მეტი შემთხვევის მეტა-ანალიზით ნანახი იქნა პარკინსონის დაავადების განვითარების უფრო დაბალი რისკი სტატინებით თერაპიაზე მყოფ პაციენტებში [37].

თირკმლის ქრონიკული დაავადება

მაშინ, როცა შაქრიანი დიაბეტით გამოწვეული ნეფროპათიის დროს სტატინების გამოყენება წარმოადგენს თერაპიის სტანდარტს და მათი გამოყენება შემოთავაზებულია შაქრიანი დიაბეტის გართულებების რისკის შესამცირებლად, სტატინებმა, ასევე, გამოავლინა თირკმლის ქრონიკული დაავადების შორსწასული ფორმის დროს სისხლძარღვოვანი მოვლენების განვითარების რისკის შემცირება. SHARP კვლევამ აჩვენა, რომ პაციენტებს, რომელთაც მკურნალობდნენ სიმვასტატინითა და ეზეტიმიბით, საშუალოდ 5-წლიანი დაკვირვების შემდეგ, აღენიშნებოდათ მნიშვნელოვნად მცირე რაოდენობით ათეროსკლეროზული მოვლენა (17%), განსაკუთრებით, არაჰემორაგიული ინსულტი, ვიდრე პაციენტებს, რომლებიც არ იღებდნენ ჰიპოლიპიდემიურ მედიკამენტებს [38].გარდა ამისა, სხვა კვლევამ, სადაც მონაწილეობდა პრედიალიზის სტადიის თირკმლის ქრონიკული დაავადების მქონე >14 000 პაციენტი , აჩვენა ყველა მიზეზით სიკვდილობისა და მომავალში დიალიზის საჭიროების შემცირება სტატინებით მკურნალობაზე მყოფ პაციენტებში, არანამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით [39].აღსანიშნავია, რომ ამ კვლევაში იშემიური ინსულტისა და ინტრაკრანიალური ჰემორაგიის განვითარების რისკის აშკარა შემცირება არ გამოვლენილა.

ზემოაღნიშნული შემთხვევები ხაზს უსვამს ქრონიკული დაავადებების დროს სტატინებით თერაპიის პოტენციურ სარგებელს, მხარს უჭერს სტატინების გამოყენებას ტრადიციული კარდიოვასკულარული დანიშნულების გარდა. სტატინების გამოყენება განსაკუთრებით მართებული შეიძლება იყოს იმ შემთხვევებში, სადაც საჭიროა სისტემური ანთებითი პროცესის შემცირება, სისხლძარღვოვანი რეგენერაციის გაზრდა და ოქსიდაციური სტრესის შემცირება.

სტატინები ღვიძლის დაავადებებისას

ექსპერიმენტული კვლევები ღვიძლის დაავადებებზე

სტატინების გავლენა სტეატოზზე

ტრადიციულად, სტატინები გამოიყენება მეტაბოლური სინდრომისა და დისლიპიდემიის მქონე პაციენტებში, რადგან ამცირებს შრატის LDL ქოლესტეროლის დონეს. მეტაბოლური სინდრომის მქონე ექსპერიმენტულ ცხოველებსა და პაციენტებს, ჩვეულებრივ, აღენიშნებათ ღვიძლის არაალკოჰოლური ცხიმოვანი დაავადება (NAFLD) და მისი შორსწასული ფორმა – არაალკოჰოლური სტეატოჰეპატიტი (NASH) [40]. LDL ქოლესტეროლის დონის შემცირებითა და სტეროლის მარეგულირებელი ნაწილაკის დამაკავშირებელი ცილის (SREBPs), პეროქსისომის პროლიფერაციის გამააქტივებელი რეცეპტორი ალფას (PPAR ) და -ოქსიდაციის აქტივაციით, სტატინებს შეუძლია შეამციროს ღვიძლის გაცხიმოვნება [41].სტატინების ეს ჰეპატოპროტექციული ეფექტი გაცხიმოვნებულ ღვიძლზე ნანახია ცხოველის ტრანსპლანტაციური ღვიძლის მოდელში [42],მაგრამ არა არაალკოჰოლური სტეატოჰეპატიტის კომბინირებულ გენეტიკურ და კვებით მოდელში [40,43]. შესაბამისად, სტატინების სასარგებლო ეფექტი ექსპერიმენტული გაცხიმოვნებისას რჩება ურთიერთსაწინააღმდეგო.

სტატინების გავლენა ანთებასა და ფიბროზზე

ღვიძლის ქრონიკული დაზიანებისას ექსპერიმენტულ მოდელებში სტატინებმა აჩვენა ანთების საწინააღმდეგო და ანტიფიბროზული ეფექტები. სტატინების ანთების საწინააღმდეგო ეფექტები ვლინდება მცირე GTP-აზას პრენილაციის ინჰიბირებითა და პოსტრეცეპტორული სიგნალის შემცირებით [43].

სტატინების პოტენციური სასარგებლო ეფექტი ფიბროზზე შეფასდა ღვიძლის ქრონიკული დაზიანებისას სხვადასხვა ექსპერიმენტულ მოდელში. ექსპერიმენტული არაალკოჰოლური სტეატოჰეპატიტისას სტატინები გავლენას ახდენს ჰეპატოციტების პარაკრინული სიგნალის ღვიძლის ვარსკვლავისებრ უჯრედებზე გადაცემაზე [44] და იწვევს ვარსკვლავისებრი უჯრედების აქტივაციისა და ფიბროგენეზის ბლოკირებას [43,44].

თაგვების ექსპერიმენტულ მოდელში ნაღვლის სადინრის ლიგირებისას სტატინების ანტიფიბროზული ეფექტი გამოწვეული უნდა იყოს შრატის ნაღვლის მჟავების დონის დაქვეითებით, რაც, სულ მცირე, ნაწილობრივ, პრეგნან X რეცეპტორისა და PPAR -ის აქტივაციის შედეგია [45]. როგორც ჩანს, ანტიფიბროზული ეფექტი შესამჩნევია ნაღვლის სადინრის ლიგირებით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანების ადრეულ სტადიაზე, ხოლო მოგვიანებით ეტაპზე, ნაღვლის სადინრის ლიგირების მოდელის აგრესიულობა გადაწონის სტატინების სასარგებლო ეფექტებს [46]. ასევე, ამ მოდელში ფიბროგენეზი შესუსტებულია, რაც აისახება ერთი მხრივ კოლაგენის ფრაგმენტების რაოდენობაზე, რაც ფიბროგენეზის რემოდელირებას [47], მეორე მხრივ, ღვიძლის ვარსკვლავისებრი უჯრედების აქტივობის დაქვეითებაში, რაც, უმეტესად, გამოწვეულია დაბერების პროცესით [48]. სტატინებმა შესაძლოა, გააუმჯობესოს ფიბროზი ღვიძლის ვარსკვლავისებრ უჯრედებში RhoA/Rho-კინაზას გზის ინჰიბირებითა და სინუსოიდური ენდოთელური ფუნქციის აღდგენით, რაც გამოწვეულია KLF2 -ის (კრუპელის მსგავსი ფაქტორი 2, რედ. შენიშვნა) ინდუქციით [49].

სხვა ცხოველების მოდელებში, როგორიცაა მაგალითად ანგიოტენზინ II-ით გამოწვეული ღვიძლის ფიბროზი, სტატინებმა, ასევე, აჩვენა ფიბროზის შემცირება ანთებითი აქტივობის დაქვეითების გზით [50]. საერთო ჯამში, სტატინები ამცირებს ფიბროზის პროგრესირებას ღვიძლის ქრონიკული დაზიანების სხვადასხვა ექსპერიმენტულ (რედ. შენიშვნა) მოდელში.

სტატინების გავლენა პორტულ ჰიპერტენზიაზე

ნებისმიერი ეტიოლოგიის ღვიძლის დაავადებას აერთიანებს მსგავსი ტერმინალური სტადია, რომელიც ხასიათდება ღვიძლის სრული რემოდელირებითა და პორტული ჰიპერტენზიით. გაზრდილი ღვიძლშიდა რეზისტენტობის დამატებითი დინამიური კომპონენტი არის დისბალანსი სისხლძარღვის კედლის ტონუსის მარეგულირებელ გზებში (RhoA/Rho-კინაზა და აზოტის ოქსიდი [NO]), რაც მიმართულია ვაზოკონსტრიქციისკენ. ყველა ამ გზის მოდულაცია შესაძლებელია სტატინებით [49,51-53]. მაშინ, როცა სტატინები აინჰიბირებს RhoA-ს ტრანსლოკაციას და, შესაბამისად, Rho-კინაზას აქტივობას [52], ისინი აუმჯობესებენ ენდოთელურ დისფუნქციას, eNOS-ის აქტიურობის გაზრდითა და აზოტის ოქსიდის ხელმისაწვდომობით [52,54]. როგორც ზემოთ იყო აღნიშნული, Rho-კინაზას აქტივობის მოდულაციით და, ასევე, KLF2-ის ექსპრესიით სტატინებმა აჩვენა ფიბროზის საწინააღმდეგო თვისებები, რამაც შეიძლება, ხელი შეუწყოს პორტული ჰიპერტენზიის შემცირებას. ამგვარად, სტატინებს შეუძლია ღვიძლის ქრონიკული დაავადებისას ფუნქციური და სტრუქტურული (ფიბროზი) მოდულაცია და შესაძლოა, პოტენციურად სასარგებლო იყოს პორტული ჰიპერტენზიით მიმდინარე ციროზის მართვაში. სტატინების შესაძლო ღვიძლის უჯრედშიდა მოქმედების მექანიზმი გამოსახულია სურათზე 1.

სტატინების გავლენა ონკოგენეზზე

სტატინებმა, ასევე, შესაძლოა, გამოავლინოს ანტინეოპლაზიური თვისებები. უჯრედების პროლიფერაციის in vitro ინჰიბირების გარდა, სტატინებს შეუძლია ჰეპატომის უჯრედების აპოპტოზის გამოწვევა და ღვიძლშიდა ანგიოგენეზის ინჰიბირება [55]. საინტერესოა, რომ ანტიანგიოგენეზური ეფექტი დამოკიდებულია ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მდგომარეობაზე; მაშინ, როცა ექსპერიმენტული ციროზის დროს სტატინებს აქვს სასარგებლო ეფექტები, ექსპერიმენტული ციროზის გარეშე პორტული ჰიპერტენზიის არსებობისას სტატინები ზრდის ღვიძლშიდა ანგიოგენეზს და აუარესებს ჰორტულ ჰიპერტენზიას [56]. პროლიფერაციის შემცირება შესაძლოა, გამოწვეული იყოს KRAS-ის ჩართვით და ავთვისებიან უჯრედებში p21-ისა და p27-ის მოქმედების დარღვევის პრევენციით, რასაც მოჰყვება უჯრედული ციკლის შეჩერების ინდუქცია [57,58]. უჯრედის მემბრანაზე ექსპრესირებული ინტეგრინებისა და Rho-კინაზას სპეციფიკურმა ჩარევამ აჩვენა როგორც პროლიფერაციის შემცირება, ისე სიმსივნის უჯრედების ადჰეზია ჰეპატოცელულარული კარცინომის in vitro მოდელში[59].

საკვანძო საკითხი

ცხოველების მოდელებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სტატინები ამცირებს ღვიძლის ფიბროზს, აუმჯობესებს ენდოთელურ დისფუნქციას და ამცირებს პორტულ წნევას.

ღვიძლის დაავადებების მქონე პაციენტებზე ჩატარებული კვლევები

ღვიძლის დაავადებების მქონე პაციენტებში სტატინების ეფექტების შესახებ ხელმისაწვდომი ინფორმაცია მწირია. სტატინებით გამოწვეული ღვიძლის დაავადებების სიხშირისა და/ან სიმწვავის გაზრდის პოტენციური საფრთხის გამო შედარებით ადრეული კვლევები მიზნად ისახავდა სტატინების უსაფრთხოების შეფასებას და არ აკეთებდა აქცენტს ამ მედიკამენტების შესაძლო სასარგებლო ეფექტებზე [59–61]. მიუხედავად ამისა, ბოლო წლებში მრავალი კვლევით შეფასდა პაციენტებში სტატინების პოტენციურად დადებითი ანთების საწინააღმდეგო და ანტიფიბროზული მოქმედება ღვიძლის ქრონიკული დაზიანების მიმდინარეობაზე. აღნიშნული კვლევები, პრეკლინიკურ მტკიცებულებებთან ერთად, იძლევა ღვიძლის ქრონიკული დაავადებების დროს სტატინების გამოყენების საფუძველს [62]. მომდევნო ორ ქვეთავში ყურადღება გამახვილებულია ამ კვლევებზე, ციროზამდელი მდგომარეობისა და ციროზის ცალკეული ანალიზით.

ეფექტები ციროზამდელი მდგომარეობის მქონე პაციენტებში

ძირითადად, სტატინების ეფექტები შეფასებულია ქრონიკული B ჰეპატიტის (HBV) ან ქრონიკული C ჰეპატიტის (HCV) მქონე პაციენტებში ციროზის გარეშე. ყველა გამოკვლევა ჩატარებულია მრავალი ათასი პაციენტით დაკომპლექტებულ რეტროსპექტულ კოჰორტებში, რომლებშიც ჰიპერქოლესტეროლემიის გამო სტატინებით ნამკურნალები პაციენტების მონაცემები შედარებულია სტატინებით არანამკურნალები პაციენტების მონაცემებთან [63–65]. სამწუხაროდ, არც ერთი რანდომიზებული კლინიკური კვლევა არ ჩატარებულა. კოჰორტები, ძირითადად, წარმოდგენილია პაციენტების დეტალური მონაცემთა ბაზებიდან, კერძოდ, ვეტერანების საქმეთა ადმინისტრაციიდან და ტაივანის ჯანმრთელობის ეროვნული დაზღვევიდან, რომლებიც მოიცავდა გამოსავალებისა და დანიშნული მედიკამენტების შესახებ პაციენტის ინფორმაციას [63–65]. შეფასებულ გამოსავალს წარმოადგენდა დაავადების პროგრესირება, რომელიც ფასდებოდა მეთვალყურეობის განმავლობაში ციროზის განვითარებით, ან ფიბროზის სეროლოგიური მარკერების მატებით, ინტერფერონზე დაფუძნებულ თერაპიაზე პასუხის გაუმჯობესებით, ჰეპატოცელულარული კარცინომის განვითარებით და სიკვდილობით. ამ კვლევების ძლიერი მხარეა შეფასებული პაციენტების დიდი რაოდენობა და ხელისშემშლელი ფაქტორების კორექტირება. საინტერესოა ის ფაქტი, რომ კვლევის შედეგებით, სტატინებს აქვს სასარგებლო ეფექტები HBV და HCV ინფექციების ბუნებრივ მიმდინარეობაზე, აქვეითებენ რა დაავადების ციროზად პროგრესირებას და ამცირებენ სიკვდილობას [63–65]. ერთ-ერთ კვლევაში სტატინების გამოყენებამ, ასევე, შეამცირა ჰეპატოცელულარული კარცინომის განვითარება [65]. 2016 წლამდე გამოქვეყნებული ყველა კვლევის მეტა-ანალიზით დგინდება, რომ სტატინები შესაძლოა, გადაავადებდეს ფიბროზის პროგრესირებას და ამცირებდეს ღვიძლის დეკომპენსაციასა და სიკვდილობას [66]. თუმცა, აღნიშნულ კვლევებზე გავლენას ახდენს გარკვეული შეზღუდვები, რომლებიც ამცირებს დასკვნების სარწმუნოობას, როგორიცაა რეტროსპექტული ბუნება, სტატინების გამოყენების თავისებურებების (დოზა, ხანგრძლივობა) შესახებ გაურკვევლობა და ზოგიერთი საბოლოო წერტილის შეფასების სირთულე. ამიტომაც, სტატინები არ შეიძლება რეკომენდებული იყოს ციროზამდელი მდგომარეობის სამკურნალოდ, სანამ არ იქნება ხელმისაწვდომი მაღალი ხარისხის მტკიცებულებები რანდომიზებული კლინიკური კვლევებიდან.

გასაკვირია, რომ ძალიან შეზღუდულია მონაცემები სტატინების ეფექტების შესახებ NAFLD-ის მქონე პაციენტებში მიუხედავად იმისა, რომ ამ პაციენტების უმრავლესობას აქვს სტატინებით მკურნალობის ჩვენება. მრავალი წლის განმავლობაში არსებობდა გარკვეული ეჭვი, რომ სტატინები შესაძლოა, ახდენდეს დამაზიანებელ გავლენას NAFLD-ის მქონე პაციენტებში ღვიძლის დაზიანების გამოწვევითა და ღვიძლისმიერი ლიპოგენეზის გაზრდით, ამავდროულად, ღვიძლში LDL-ის რეცეპტორის ექსპრესიის გაზრდით [67]. მოლოდინების საწინააღმდეგოდ, ორმა უახლესმა კვლევამ აჩვენა, რომ სტატინები არათუ უსაფრთხოა NAFLD-ის მქონე პაციენტებში, არამედ, შეიძლება, სასარგებლოც კი იყოს სტეატოზისა და ფიბროზის შემცირებისა და დაავადების პროგრესირების პრევენციის თვალსაზრისით [68,69]. მიუხედავად ამისა, რადგან მონაცემები მხოლოდ რეტროსპექტული კოჰორტული კვლევებიდან მომდინარეობს, საჭიროა პროსპექტული კვლევები ამ დადებითი ეფექტების დადასტურებისთვის.

საკვანძო საკითხი

ციროზამდელი მდგომარეობის მქონე პაციენტებში დაავადების პროგრესირების პრევენციისთვის სტატინებს შეიძლება ჰქონდეს სასარგებლო ეფექტები.

საკვანძო საკითხი

ციროზის მქონე პაციენტებში სტატინებმა აჩვენა პოტენციური სასარგებლო ეფექტები პორტული ჰიპერტენზიისა და დეკომპენსაციის რისკის შემცირების გზით, ასევე, შესაძლოა გააუმჯობესოს გადარჩენადობის მაჩვენებელი.

ეფექტები ციროზის მქონე პაციენტებში

სტატინების ეფექტები, ასევე, შეფასებულია ციროზის მქონე პაციენტებში. რამდენადაც ჩვენთვის ცნობილია, ბოლო წლებში გამოქვეყნებულია 9 კვლევა: 5 რეტროსპექტული კოჰორტული კვლევა [70–74] და 4 რანდომიზებული კლინიკური კვლევა [75–78]. ამ კვლევების მახასიათებლები და შედეგები შეჯამებულია ცხრილში 1. ციროზის ძირითადი ეტიოლოგიური ფაქტორი სხვადასხვა კვლევაში იყო HCV ან HBV ინფექცია და ალკოჰოლის მოხმარება. მხოლოდ ერთ კვლევაში იყვნენ ჩართულები NAFLD-ით გამოწვეული ციროზის მქონე პაციენტებს [73]. კოჰორტული კვლევები მოიცავს პაციენტების დიდ რაოდენობას (19 379-მდე პაციენტი ყველაზე ფართომასშტაბიან კვლევაში) [74] და ჩატარებულია პაციენტების მონაცემთა ბაზის დეტალური ანალიზით, სადაც ძირითადი საბოლოო წერტილები იყო ციროზის დეკომპენსაცია და სიკვდილი 4 კვლევაში [70–73], ხოლო ინფექციების განვითარება – 1 კვლევაში [74]. მეთვალყურეობის პერიოდში სტატინებით ნამკურნალები პაციენტების შედარება მოხდა არანამკურნალებ პაციენტებთან და საბოლოო წერტილები შესწორდა ყველაზე მნიშვნელოვანი დამაბრკოლებელი ცვლადების გათვალისწინებით. სიმვასტატინი იყო ყველაზე ხშირად გამოყენებული სტატინი ყველა კვლევაში. კვლევების უმეტესობა იყენებდა არაერთგვაროვან ანალიზს წინასწარგანწყობის მაჩვენებლის გათვალისწინებით ერთგვაროვან ანალიზთან ერთად. სტატინებმა მყარად შეამცირა დეკომპენსაციისა და სიკვდილის რისკი ყველა კვლევაში (რისკების თანაფარდობა მერყეობდა 0.29 -დან 0.58-მდე და 0.46 -დან 0.66-მდე დეკომპენსაციისთვის და სიკვდილისთვის, შესაბამისად). ამასთან, ერთმა კვლევამ აჩვენა ჰეპატოცელულარული კარცინომის განვითარების რისკის შემცირება [70]. გამოქვეყნებულია 3 რანდომიზებული პლაცებო-კონტროლირებული ორმაგად ბრმა კვლევა, რომელიც აფასებდა სიმვასტატინის (40 მგ/დღე, 1 ან 3 თვის განმავლობაში), ან ატორვასტატინის (20 მგ/დღე, 1 თვის განმავლობაში) ეფექტებს პორტულ წნევაზე, რომელიც ითვლებოდა HVPG-ით (ღვიძლის ვენური წნევის გრადიენტი – კარის ვენის და ქვემო ღრუ ვენის წნევებს შორის სხვაობა, რედ. შენიშვნა), ციროზისა და პორტული ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტების მცირე ჯგუფებში [75–77]. პაციენტების უმეტესობას აღენიშნებოდა ChildPugh A და კომპენსირებული ციროზი, ხოლო პაციენტების მხოლოდ ძალიან მცირე რაოდენობას ჰქონდა ChildPugh C ციროზი. სტატინებით მკურნალობა ასოცირებული იყო პორტული წნევის შემცირებასთან, HVPG-ით გამოთვლით, მაშინ, როდესაც პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტებში მნიშვნელოვანი ცვლილებები არ გამოვლენილა. უფრო მეტიც, სიმვასტატინით ნამკურნალები პაციენტების 32% და 60%-ს და ატორვასტატინით ნამკურნალები პაციენტების 91%-ს სამივე კვლევაში, აღენიშნებოდათ HVPG-ის >20% შემცირება, რაც მიუთითებს ნამკურნალები პაციენტების უმეტეს ნაწილში პორტული წნევის მნიშვნელოვან შემცირებაზე. ბოლო პერიოდში აღწერილია ყველაზე ფართომასშტაბიანი რანდომიზებული კლინიკური კვლევის შედეგები ციროზის დროს სიმვასტატინის ეფექტების შესახებ [78]. ამ კვლევაში, ციროზის და პორტული ჰიპერტენზიის მქონე 158 პაციენტს რანდომულად დაენიშნა სიმვასტატინი (20 მგ დღეში, პირველი ორი კვირის განმავლობაში, შემდეგ 40 მგ დღეში), ან პლაცებო, 2 წლის განმავლობაში. ძირითადი საბოლოო წერტილი იყო განმეორებითი სისხლდენა და სიკვდილი. საშუალოდ 1-წლიანი დაკვირვების განმავლობაში, პლაცებოს ჯგუფში 78-დან 30-მა პაციენტმა (39%) და სიმვასტატინის ჯგუფში 69-დან 22-მა პაციენტმა (31,9%) მიაღწია საბოლოო წერტილს (რისკების თანაფარდობა 0.82; CI 0.47–1.43; p=0.42). მიუხედავად ამისა, როდესაც მხოლოდ სიკვდილი იყო შეფასებული, პლაცებოს ჯგუფში სიკვდილობა იყო 22%, ხოლო სიმვასტატინის ჯგუფში – 9% (რისკების თანაფარდობა 0.39; CI 0.15–0.99; p=0.03). სიკვდილობის შემცირება უპირატესად განპირობებული იყო ღვიძლთან დაკავშირებული სიკვდილის შემცირებასთან.

ერთად აღებული, კოჰორტული და რანდომიზებული კლინიკური კვლევების შედეგები გვთავაზობს, რომ სტატინებს აქვთ სასარგებლო ეფექტი ციროზის განვითარებაზე დეკომპენსაციის რისკის შემცირებისა და გადარჩენადობის მაჩვენებლის გაზრდის გზით. ეს სასარგებლო ეფექტები შესაძლოა, დაკავშირებული იყოს სიმვასტატინით გამოწვეული პორტული ჰიპერტენზიის შემცირებასთან, თუმცა, სხვა შესაძლებლობებიც არ უნდა გამოირიცხოს, განსაკუთრებით, სტატინების შესაძლო როლი სისტემური და ღვიძლის ანთებითი პროცესების შემცირებაში. მიუხედავად ამისა, საჭიროა რანდომიზებული კლინიკური კვლევების ჩატარება უფრო დიდი რაოდენობით პაციენტებზე, რომლებსაც აღენიშნებათ უფრო მყარი პირველადი საბოლოო წერტილები, რათა დადასტურდეს ციროზის მქონე პაციენტების გამოსავალზე სტატინების სასარგებლო ეფექტები. აქედან გამომდინარე, ამჟამად, რამდენიმე ევროპულ ქვეყანაში ტარდება მულტიცენტრული რანდომიზებული კლინიკური კვლევა, რომელიც აფასებს დეკომპენსირებული ციროზის მქონე პაციენტებში სიმვასტატინისა და რიფამპიცინის კომბინაციის ეფექტებს დაავადების პროგრესირების პრევენციასა და მწვავე-ქრონიკული ღვიძლის უკმარისობის განვითარებაში [https://www.liverhope-h2020.eu/index_es.html].

საკვანძო საკითხი

საჭიროა რანდომიზებული კლინიკური კვლევების ჩატარება უფრო დიდი რაოდენობით პაციენტებზე, რათა დადასტურდეს სტატინების უსაფრთხო და სასარგებლო ეფექტები ციროზის მქონე პაციენტებში.

სტატინების უსაფრთხოება ღვიძლის დაავადებების მქონე პაციენტებში

სტატინები არის ყველაზე ხშირად დანიშვნადი პრეპარატები ჰიპერლიპიდემიის მქონე პაციენტებში და კარდიოვასკულარული შემთხვევების პრევენციისთვის და, ზოგადად, კარგი ამტანობით ხასიათდება. მართლაც, სტატინთან დაკავშირებული წამლით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანება უკიდურესად იშვიათია (<2 შემთხვევა 1 000 000 პაციენტზე წელიწადში) და, სავარაუდოდ, ბუნებით იდიოსინკრაზულია [79,80]. მიუხედავად ამისა, სტატინების ერთი გვერდითი ეფექტი, რომელიც განსაკუთრებულ ყურადღებას მოითხოვს, არის კუნთოვანი ტოქსიკურობა. სტატინთან ასოცირებული კუნთების ტოქსიკურობის სპექტრი მოიცავს რამდენიმე განსხვავებულ მდგომარეობას, მიალგიიდან ყველაზე მწვავე და ნაკლებად ხშირ ფორმამდე, რაბდომიოლიზამდე [81]. სტატინებით გამოწვეული კუნთების არასასურველი მოვლენების რისკი, სავარაუდოდ, დაკავშირებულია სტატინების სისტემურ ზემოქმედებასთან, ამდენად, სტატინთან დაკავშირებული კუნთების ტოქსიკურობის რისკი იზრდება მაღალი დოზებით ნამკურნალებ პაციენტებში [82], ასევე, პაციენტებში სტატინის მემბრანული ტრანსპორტერის (OATP1B1) პოლიმორფიზმით; აღნიშნული ტრანსპორტერი იწვევს სტატინების ტრანსპორტის შემცირებას და ამ პრეპარატების ზეგავლენის გაზრდას [83]. ციროზის მქონე პაციენტებში სტატინების უსაფრთხოება შესწავლილია 4 რანდომიზებულ კლინიკურ კვლევაში, სადაც შეფასდა სიმვასტატინის, ან ატორვასტატინის ეფექტი პორტულ წნევასა და გასტროინტესტინური სისხლდენის სიხშირეზე [75–78]. ეს კვლევები მოიცავდა პაციენტებს ChildPugh-ის სამივე კლასიდან (A,B და C), მაგრამ ChildPugh C პაციენტების წილი იყო დაბალი, ხოლო ღვიძლის ფუნქციის მწვავე დარღვევის მქონე პაციენტები კვლევებიდან გამოირიცხნენ. სტატინებთან დაკავშირებული სერიოზული გვერდითი მოვლენები არ დაფიქსირებულა ამ კვლევათაგან სამში [75–77], თუმცა, ციროზის მქონე პაციენტებში სტატინებზე დღემდე ჩატარებულ ყველაზე ფართომასშტაბიან რანდომიზებულ კლინიკურ კვლევაში [78], 40 მგ/დღე სიმვასტატინით მკურნალობაზე მყოფი 69 პაციენტიდან 2-ს განუვითარდა რაბდომიოლიზი. ეს პოტენციურად მძიმე გვერდითი ეფექტი აუცილებლად გასათვალისწინებელია ყველა ახალ კვლევაში, რომლებიც იკვლევს ციროზის დროს სტატინების შესაძლო ეფექტიანობას. ციროზის შორსწასული ფორმის მქონე პაციენტებს შესაძლოა, თეორიულად, ჰქონდეთ გაზრდილი რისკი, ღვიძლში CYP3A4-ით დარღვეული მეტაბოლიზმის შედეგად სისხლში მედიკამენტის შესაძლო უფრო მაღალი კონცენტრაციის ზემოქმედების გამო [84,85]. გარდა ამისა, ციროზის მქონე პაციენტებში აღწერილია მემბრანული ტრანსპორტერი MRP2-ის აქტივობის დაქვეითება. ეს უკანასკნელი ჩართულია სტატინის ნაღველში ტრანსპორტირების პროცესში [86,87]. და ბოლოს, ბილირუბინის მაღალმა კონცენტრაციამ შესაძლოა დაარღვიოს აღნიშნული ცილის სწორი ფუნქციონირება და ხელი შეუშალოს სტატინების ეფექტურ კლირენსს, რამაც შესაძლოა გამოიწვიოს ციროზის მქონე პაციენტებში სტატინების ზემოქმედების გაზრდა. თუმცა, ეს საჭიროებს შესწავლას მომავალ კვლევებში. სტატინებით მკურნალობის უსაფრთხოების პროფილი ციროზის მქონე პაციენტებში აქტუალური პრობლემაა, რომელიც, ასევე, იქნება განხილული Liverhope კლინიკურ კვლევაში, რომელიც ზემოთ იყო აღნიშნული [https://www.liverhope-h2020.eu/index_es.html].

დასკვნა

ტრადიციული ჩვენების – კარდიოვასკულარული დაავადების – გარდა, მთელი რიგი ქრონიკული დაავადებებისას სტატინების გამოყენების მიმართ აღინიშნება მზარდი კლინიკური ინტერესი. სტატინები, მათ მიერ გამოვლენილი ანთების საწინააღმდეგო, ანტიფიბროზული და რეგენერაციული თვისებების გამო, წარმოადგენენ ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მკურნალობის შთამბეჭდავ თერაპიულ ვარიანტს. თავდაპირველად, ღვიძლის დარღვეული ფუნქციის მქონე პაციენტებში სტატინების უსაფრთხოებასთან დაკავშირებით იყო მნიშვნელოვანი შეკითხვები. თუმცა, კოჰორტულმა კვლევებმა და მცირემასშტაბიანმა რანდომიზებულმა კლინიკურმა კვლევებმა მოგვაწოდა მზარდი მტკიცებულება, რომ სტატინები არის უსაფრთხო და პოტენციურად სასარგებლო როგორც ციროზამდელი მდგომარეობების, ისე ციროზის მქონე პაციენტებში. საჭიროა შემდგომი რანდომიზებული კლინიკური კვლევები, პაციენტების უფრო დიდი რაოდენობითა და რთული კლინიკური გამოსავლებით., სანამ შესაძლებელი იქნება ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მქონე პაციენტებში სტატინების გამოყენების რეკომენდება.

ფინანსური მხარდაჭერა

სამუშაოს ნაწილის ფინანსური მხარდაჭერა უზრუნველყო EU H2020 კვლევისა და ინოვაციის პროგრამამ No. 731875 (LIVERHOPE). ასევე, სამუშაოს ნაწილი დაფინანსდა სახელმწიფო გრანტებით Instituto de Salud Carlos III through the Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación 2013–2016-დან (პროექტის რეფერენსი PI 16/00043) და ევროპის რეგიონის განვითარების ფონდის მიერ (FEDER), Agencia de Gestió d’Ajuts Universitaris I de Recerca (AGAUR) გრანტის/პრემიის ნომერი:2017-SGR 1281. დამატებით JT-თვის: JT განხორციელდა Deutsche Forschungsgemeinschaft-ის (SFB-TRR57 P18), Cellex Foundation (PREDICT)- სა და ევროკავშირის ჰორიზონტი 2020 კვლევისა და ინოვაციის პროგრამის (No 668031) მხარდაჭერით. PG არის ICREA აკადემიის პრემიის მფლობელი.

ინტერესთა კონფლიქტი

ავტორები უარყოფენ ინტერესთა კონფლიქტს ამ ნაშრომთან დაკავშირებით. დამატებითი ინფორმაციისთვის, გთხოვთ, გაეცნოთ თანმხლებ ICMJE აღიარებით ფორმებს.

დამატებითი მონაცემები

ამ სტატიასთან დაკავშირებული დამატებითი ინფორმაციის ნახვა შესაძლებელია ონლაინ ვერსიაში შემდეგ ბმულზე: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.07.019.

გამოყენებული ლიტერატურა:

[1] Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. J Antibiot (Tokyo) 1976;29(12):1346–1348, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1010803. Accessed March 21, 2018.
[2] Nayor M, Vasan RS. Recent update to the US cholesterol treatment guidelines. Circulation 2016;133:1795–1806. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA. 116.021407.
[3] Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005;45:89–118. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.45. 120403.095748.
[4] Naci H, Brugts JJ, Fleurence R, Tsoi B, Toor H, Ades AE. Comparative benefits of statins in the primary and secondary prevention of major coronary events and all-cause mortality: a network meta-analysis of placebo-controlled and activecomparator trials. Eur J Prev Cardiol 2013;20:641–657. https://doi.org/10.1177/2047487313480435.
[5] Bays H, Cohen DE, Chalasani N, Harrison SA, The National Lipid Association’s Statin Safety Task Force.Anassessmentbythe StatinLiver Safety Task Force:2014update. J Clin Lipidol 2014;8:S47–S57. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2014.02.011.
[6] Rzouq FS, Volk ML, Hatoum HH, Talluri SK, Mummadi RR, Sood GK. Hepatotoxicity fears contribute to underutilization of statin medications by primary care physicians. Am J Med Sci 2010;340:89–93. https://doi.org/10.1097/MAJ.0b013e3181e15da8.
[7] Cohen DE, Anania FA, Chalasani N, National Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Panel. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol 2006;97:77C–81C. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.12.014.
[8] Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889–2934. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.11.002.
[9] Pastori D, Polimeni L, Baratta F, Pani A, Del Ben M, Angelico F. The efficacy and safety of statins for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis 2015;47:4–11. https://doi.org/10.1016/j.dld.2014.07.170.
[10] Tsochatzis EA, Bosch J. Statins in cirrhosis—ready for prime time. Hepatology 2017;66:697–699. https://doi.org/10.1002/hep.29277.
[11] Hothersall E, McSharry C, Thomson NC. Potential therapeutic role for statins in respiratory disease. Thorax 2006;61:729–734. https://doi.org/10.1136/thx.2005.057976.
[12] Nishibori M, Takahashi HK, Mori S. The regulation of ICAM-1 and LFA-1 interaction by autacoids and statins: a novel strategy for controlling inflam-mation and immune responses. J Pharmacol Sci 2003;92:7–12, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12832849. Accessed April 29, 2018.
[13] Wagner AH, Schwabe O, Hecker M. Atorvastatin inhibition of cytokineinducible nitric oxide synthase expression in native endothelial cells in situ. Br J Pharmacol 2002;136:143–149, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1762109/pdf/136-0704678a.pdf. Accessed June 25, 2018.
[14] Huang K-C, Chen C-W, Chen J-C, Lin W-W. HMG-CoA reductase inhibitors inhibit inducible nitric oxide synthase gene expression in macrophages. J Biomed Sci 2003;10:396–405. https://doi.org/10.1159/000071159.
[15] Landmesser U, Engberding N, Bahlmann FH, et al. Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularization, left ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2004;110:1933–1939. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000143232.67642.7A.
[16] Hogg JC, Timens W. The pathology of chronic obstructive pulmonary disease. Annu Rev Pathol 2009;4:435–459. https://doi.org/10.1146/annurev.pathol.4.110807.092145.
[17] Chen Y, Thai P, Zhao Y-H, Ho Y-S, DeSouza MM, Wu R. Stimulation of airway mucin gene expression by interleukin (IL)-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop. J Biol Chem 2003;278:17036–17043. https://doi.org/10.1074/jbc.M210429200.
[18] Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, et al. Inflammatory biomarkers and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2013;309:2353. https://doi.org/10.1001/jama.2013.5732.
[19] Wang M-T, Lo Y-W, Tsai C-L, et al. Statin use and risk of COPD exacerbation requiring hospitalization. Am J Med 2013;126:598–606, e2. doi:10.1016/j. amjmed.2013.01.036.
[20] Bartziokas K, Papaioannou AI, Minas M, et al. Statins and outcome after hospitalization for COPD exacerbation: a prospective study. Pulm Pharmacol Ther 2011;24:625–631. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2011.06.003.
[21] Raymakers AJN, Sadatsafavi M, Sin DD, De Vera MA, Lynd LD. The impact of statin drug use on all-cause mortality in patients with COPD. Chest 2017;152:486–493. https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.02.002.
[22] Lahousse L, Loth DW, Joos GF, et al. Statins, systemic inflammation and risk of death in COPD: the Rotterdam study. Pulm Pharmacol Ther 2013;26:212–217. https://doi.org/10.1016/j.pupt.2012.10.008.
[23] Criner GJ, Connett JE, Aaron SD, et al. Simvastatin for the prevention of exacerbations in moderate-to-severe COPD. N Engl J Med 2014;370:2201–2210. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1403086.
[24] Ingebrigtsen TS, Marott JL, Nordestgaard BG, Lange P, Hallas J, Vestbo J. Statin use and exacerbations in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2015;70:33–40. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2014-205795.
[25] Suzuki M, Endo S, Inada K, et al. Inflammatory cytokines locally elevated in chronic subdural haematoma. Acta Neurochir (Wien) 1998;140:51–55, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9522908. Accessed April 29, 2018.
[26] Wang B, Sun L, Tian Y, et al. Effects of atorvastatin in the regulation of circulating EPCs and angiogenesis in traumatic brain injury in rats. J Neurol Sci 2012;319:117–123. https://doi.org/10.1016/j.jns.2012.04.015.
[27] Minami Y, Satoh M, Maesawa C, et al. Effect of atorvastatin on microRNA 221/222 expression in endothelial progenitor cells obtained from patients with coronary artery disease. Eur J Clin Invest 2009;39:359–367. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2009.02110.x.
[28] Li T, Wang D, Tian Y, et al. Effects of atorvastatin on the inflammation regulation and elimination of subdural hematoma in rats. J Neurol Sci 2014;341:88–96. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.04.009.
[29] Sahebkar A, Ponziani MC, Goitre I, Bo S. Does statin therapy reduce plasma VEGF levels in humans? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Metabolism 2015;64:1466–1476. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.08.002.
[30] Roy A, Pahan K. Prospects of statins in Parkinson disease. Neuroscientist 2011;17:244–255. https://doi.org/10.1177/1073858410385006.
[31] Vuletic S, Riekse RG, Marcovina SM, Peskind ER, Hazzard WR, Albers JJ. Statins of different brain penetrability differentially affect CSF PLTP activity. Dement Geriatr Cogn Disord 2006;22:392–398. https://doi.org/10.1159/000095679.
[32] Ghosh A, Roy A, Matras J, Brahmachari S, Gendelman HE, Pahan K. Simvastatin inhibits the activation of p21ras and prevents the loss of dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson’s disease. J Neurosci 2009;29:13543–13556. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4144-09.2009.
[33] Kurata T, Miyazaki K, Kozuki M, et al. Atorvastatin and pitavastatin reduce senile plaques and inflammatory responses in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurol Res 2012;34:601–610. https://doi.org/10.1179/1743132812Y.0000000054.
[34] Ouk T, Amr G, Azzaoui R, et al. Lipid-lowering drugs prevent neurovascular and cognitive consequences of cardiopulmonary bypass. Vascul Pharmacol 2016;80:59–66. https://doi.org/10.1016/j.vph.2015.12.005.
[35] Deck BL, Rick J, Xie SX, et al. Statins and cognition in Parkinson’s disease. J Parkinsons Dis 2017;7:661–667. https://doi.org/10.3233/JPD-171113.
[36] Mutez E, Duhamel A, Defebvre L, Bordet R, Destée A, Kreisler A. Lipid-lowering drugs are associated with delayed onset and slower course of Parkinson’s disease. Pharmacol Res 2009;60:41–45. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2009.03.010.
[37] Bai S, Song Y, Huang X, et al. Statin use and the risk of parkinson’s disease: an updated meta-analysis. Ghavami S, ed.. PLoS ONE 2016;11:e0152564. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0152564.
[38] Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181–2192. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60739-3.
[39] Chung C-M, Lin M-S, Hsu J-T, et al. Effects of statin therapy on cerebrovascular and renal outcomes in patients with predialysis advanced chronic kidney disease and dyslipidemia. J Clin Lipidol 2017;11:422–431, e2. doi:10.1016/j.jacl.2017.01.001.
[40] Schierwagen R, Maybüchen L, Zimmer S, et al. Seven weeks of Western diet in apolipoprotein-E-deficient mice induce metabolic syndrome and non-alcoholic steatohepatitis with liver fibrosis. Sci Rep 2015;5:12931. https://doi.org/10.1038/srep12931.
[41] Goldstein JL, Brown MS. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins.Cell2015;161:161–172. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.036.
[42] Gracia-Sancho J, García-Calderó H, Hide D, et al. Simvastatin maintains function and viability of steatotic rat livers procured for transplantation. J Hepatol 2013;58:1140–1146. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.02.005.
[43] Schierwagen R, Maybüchen L, Hittatiya K, et al. Statins improve NASH via inhibition of RhoA and Ras. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016;311:G724–G733. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00063.2016.
[44] Chong L-W, Hsu Y-C, Lee T-F, et al. Fluvastatin attenuates hepatic steatosisinduced fibrogenesis in rats through inhibiting paracrine effect of hepatocyte on hepatic stellate cells. BMC Gastroenterol 2015;15:22. https://doi.org/10.1186/s12876-015-0248-8.
[45] Dold S, Laschke M, Lavasani S, Menger M, Jeppsson B, Thorlacius H. Simvastatin protects against cholestasis-induced liver injury. Br J Pharmacol 2009;156:466–474. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2008.00043.x.
[46] Trebicka J, Hennenberg M, Odenthal M, et al. Atorvastatin attenuates hepatic fibrosis in rats after bile duct ligation via decreased turnover of hepatic stellate cells. J Hepatol 2010;53:702–712. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.04.025.
[47] Schierwagen R, Leeming DJ, Klein S, et al. Serum markers of the extracellular matrix remodeling reflect antifibrotic therapy in bile-duct ligated rats. Front Physiol 2013;4:195. https://doi.org/10.3389/fphys.2013.00195.
[48] Klein S, Klösel J, Schierwagen R, et al. Atorvastatin inhibits proliferation and apoptosis, but induces senescence in hepatic myofibroblasts and thereby attenuates hepatic fibrosis in rats. Lab Investig 2012;92:1440–1450. https://doi.org/10.1038/labinvest.2012.106.
[49] Marrone G, Russo L, Rosado E, et al. The transcription factor KLF2 mediates hepatic endothelial protection and paracrine endothelial–stellate cell deactivation induced by statins. J Hepatol 2013;58:98–103. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2012.08.026.
[50] Moreno M, Ramalho LN, Sancho-Bru P, et al. Atorvastatin attenuates angiotensin II-induced inflammatory actions in the liver. Am J Physiol Liver Physiol 2009;296:G147–G156. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00462.2007.
[51] Marrone G, Maeso-Díaz R, García-Cardena G, et al. KLF2 exerts antifibrotic and vasoprotective effects in cirrhotic rat livers: behind the molecular mechanisms of statins. Gut 2015;64:1434–1443. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-308338.
[52] Trebicka J, Hennenberg M, Laleman W, et al. Atorvastatin lowers portal pressure in cirrhotic rats by inhibition of RhoA/Rho-kinase and activation of endothelial nitric oxide synthase. Hepatology 2007;46:242–253. https://doi.org/10.1002/hep.21673.
[53] Trebicka J, Schierwagen R. Statins, Rho GTPases and KLF2: new mechanistic insight into liver fibrosis and portal hypertension. Gut 2015;64:1349–1350. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-308800.
[54] Abraldes JG, Rodríguez-Vilarrupla A, Graupera M, et al. Simvastatin treatment improves liver sinusoidal endothelial dysfunction in CCl4 cirrhotic rats. J Hepatol 2007;46:1040–1046. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2007.01.020.
[55] Tijeras-Raballand A, Hainaud-Hakim P, Contreres J-O, et al. Rosuvastatin counteracts vessel arterialisation and sinusoid capillarisation, reduces tumour growth, and prolongs survival in murine hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Res Pract 2010;2010:1–14. https://doi.org/10.1155/2010/640797.
[56] Uschner FE, Ranabhat G, Choi SS, et al. Statins activate the canonical hedgehog-signaling and aggravate non-cirrhotic portal hypertension, but inhibit the non-canonical hedgehog signaling and cirrhotic portal hypertension. Sci Rep 2015;5:14573. https://doi.org/10.1038/srep14573.
[57] Fujiwara D, Tsubaki M, Takeda T, et al. Statins induce apoptosis through inhibition of Ras signaling pathways and enhancement of Bim and p27 expression in human hematopoietic tumor cells. Tumor Biol 2017;39. https://doi.org/10.1177/1010428317734947, 101042831773494.
[58] Relja B, Meder F, Wang M, et al. Simvastatin modulates the adhesion and growth of hepatocellular carcinoma cells via decrease of integrin expression and ROCK. Int J Oncol 2011;38:879–885. https://doi.org/10.3892/ijo.2010.892.
[59] Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Hepatology 2007;46:1453–1463. https://doi.org/10.1002/hep.21848.
[60] Khorashadi S, Hasson NK, Cheung RC. Incidence of statin hepatotoxicity in patients with hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:902–907. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.03.014.
[61] Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004;126:1287–1292, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15131789. Accessed May 6, 2018.
[62] Schierwagen R, Uschner FE, Magdaleno F, Klein S, Trebicka J. Rationale for the use of statins in liver disease. Am J Physiol Liver Physiol 2017;312:G407–G412. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00441.2016.
[63] Huang Y-W, Lee C-L, Yang S-S, et al. Statins reduce the risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis B patients: a nationwide cohort study. Am J Gastroenterol 2016;111:976–985. https://doi.org/10.1038/ajg.2016.179.
[64] Yang Y-H, Chen W-C, Tsan Y-T, et al. Statin use and the risk of cirrhosis development in patients with hepatitis C virus infection. J Hepatol 2015;63:1111–1117. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.07.006.
[65] Simon TG, Bonilla H, Yan P, Chung RT, Butt AA. Atorvastatin and fluvastatin are associated with dose-dependent reductions in cirrhosis and hepatocellular carcinoma, among patients with hepatitis C virus: results from ERCHIVES. Hepatology 2016;64:47–57. https://doi.org/10.1002/hep.28506.
[66] Kamal S, Khan MA, Seth A, et al. Beneficial effects of statins on the rates of hepatic fibrosis, hepatic decompensation, and mortality in chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2017;112:1495–1505. https://doi.org/10.1038/ajg.2017.170.
[67] Roglans N, Verd JC, Peris C, et al. High doses of atorvastatin and simvastatin induce key enzymes involved in VLDL production. Lipids 2002;37:445–454, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12056585. Accessed March 5, 2018.
[68] Dongiovanni P, Petta S, Mannisto V, et al. Statin use and non-alcoholic steatohepatitis in at risk individuals. J Hepatol 2015;63:705–712. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.05.006.
[69] Nascimbeni F, Aron-Wisnewsky J, Pais R, et al. Statins, antidiabetic medications and liver histology in patients with diabetes with non-alcoholic fatty liver disease. BMJ open Gastroenterol 2016;3:e000075. https://doi.org/10.1136/bmjgast-2015-000075.
[70] Chang F-M, Wang Y-P, Lang H-C, et al. Statins decrease the risk of decompensation in hepatitis B virus- and hepatitis C virus-related cirrhosis: a population basedstudy. Hepatology 2017;66:896–907. https://doi.org/10.1002/hep.29172.
[71] Bang UC, Benfield T, Bendtsen F. Reduced risk of decompensation and death associated with use of statins in patients with alcoholic cirrhosis. A nationwide case-cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2017;46:673–680. https://doi.org/10.1111/apt.14243.
[72] Mohanty A, Tate JP, Garcia-Tsao G. Statins are associated with a decreased risk of decompensation and death in veterans with hepatitis c-related compensatedcirrhosis. Gastroenterology 2016;150:430–440, e1. doi:10.1053/j.gastro.2015.10.007.
[73] Kumar S, Grace ND, Qamar AA. Statin use in patients with cirrhosis: a retrospective cohort study. Dig Dis Sci 2014;59:1958–1965. https://doi.org/10.1007/s10620-014-3179-2.
[74] Motzkus-Feagans C, Pakyz AL, Ratliff SM, Bajaj JS, Lapane KL. Statin use and infections in Veterans with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:611–618. https://doi.org/10.1111/apt.12430.
[75] Abraldes JG, Albillos A, Bañares R, et al. Simvastatin lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2009;136:1651–1658. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.01.043.
[76] Pollo-Flores P, Soldan M, Santos UC, et al. Three months of simvastatin therapy vs. placebo for severe portal hypertension in cirrhosis: a randomized controlled trial. Dig Liver Dis 2015;47:957–963. https://doi.org/10.1016/j.dld.2015.07.156.
[77] Bishnu S, Ahammed SM, Sarkar A, et al. Effects of atorvastatin on portal hemodynamics and clinical outcomes in patients with cirrhosis with portal hypertension. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018;30:54–59. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001006.
[78] Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, et al. Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2016;150:1160–1170, e3. doi:10.1053/j.gastro.2016.01.004.
[79] Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006;97:52C–60C. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.12.010.
[80] Björnsson E, Jacobsen EI, Kalaitzakis E. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing. J Hepatol 2012;56:374–380. https://doi.org/10.1016/J.JHEP.2011.07.023.
[81] Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, Kopecky SL, Parker BA, The National Lipid Association’s Muscle Safety Expert Panel. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014;8:S58–S71. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2014.03.004.
[82] Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group, Armitage J, Bowman L, et al. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Lancet 2010;376:1658–1669. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60310-8.
[83] SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy–a genomewide study. N Engl J Med 2008;359:789–799. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0801936.
[84] Albarmawi A, Czock D, Gauss A, et al. CYP3A activity in severe liver cirrhosis correlates with Child-Pugh and model for end-stage liver disease (MELD) scores. Br J Clin Pharmacol 2014;77:160–169. https://doi.org/10.1111/bcp.12182.
[85] Jiang F, Choi J-Y, Lee J-H, et al. The influences of SLCO1B1 and ABCB1 genotypes on the pharmacokinetics of simvastatin, in relation to CYP3A4 inhibition. Pharmacogenomics 2017;18:459–469. https://doi.org/10.2217/pgs-2016-0199.
[86] Ellis LCJ, Hawksworth GM, Weaver RJ. ATP-dependent transport of statins by human and rat MRP2/Mrp2. Toxicol Appl Pharmacol 2013;269:187–194. https://doi.org/10.1016/j.taap.2013.03.019.
[87] Ieiri I, Higuchi S, Sugiyama Y. Genetic polymorphisms of uptake (OATP1B1, 1B3) and efflux (MRP2, BCRP) transporters: implications for inter-individual differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of statins and other clinically relevant drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009;5:703–729. https://doi.org/10.1517/17425250902976854