BLOG

• By Natia Vashakmadze
• In სტატიები

დისლიპიდემიის მედიკამენტური მკურნალობა ასაკოვნებში

Srikanth Yandrapalli1 · Shashvat Gupta2 · Gabriela Andries2 · Howard A. Cooper1 · Wilbert S. Aronow1
1 Cardiology Division, Westchester Medical Center and New York Medical College, Macy Pavilion, Room 141, Valhalla, NY 10595, USA
2 Department of Medicine, Westchester Medical Center and New York Medical College, Valhalla, NY, USA

მთარგმნელები: ვაშაყმაძე ნათია, აფრიდონიძე სალომე, ბოსტოღანაშვილი ნესტანი, ჭელიძე ნაზი, თედორაძე ნინო

სტატიის სრული ვერსიის გასაცნობად გახსენით .pdf ფაილი

აბსტრაქტი

ლიპოპროტეინების მეტაბოლიზმის დარღვევა წარმოადგენს ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების (ASCVD) მნიშვნელოვან და მოდიფიცირებად რისკის ფაქტორს. მრავალი კვლევითაა დადასტურებული, რომ ლიპიდური ცვლის დარღვევა იწვევს ცუდ კარდიოვასკულარულ გამოსავალს. რამდენადაც კარდიოვასკულარული დაავადება (CVD), მთელ მსოფლიოში, რჩება ავადობისა და სიკვდილობის მთავარ მიზეზად, დისლიპიდემიის მართვას გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს ASCVD–ის რისკის პირველადი და მეორეული პრევენციისთვის. რამდენადაც ASCVD–ის რისკი იზრდება ასაკის მატების პარალელურად, პოპულაციის დაბერებასთან ერთად, ბევრად მეტ ადამიანს, განსაკუთრებით, ასაკოვანს, ესაჭიროება გაიდლაინების მიხედვით მედიკამენტური მკურნალობა. სტატინებს (HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები) აქვს დადასტურებული სარგებელი მეორეული პრევენციისთვის, ASCVD რისკის შემცირების თვალსაზრისით, ყველა ასაკობრივ ჯგუფში; თუმცა, ამ წამლების სარგებელი >75 წლის პაციენტების პირველადი პრევენციისთვის ურთიერთსაწინააღმდეგოა. ჩვენ დარწმუნებულები ვართ, რომ ყველა ასაკოვან პაციენტს პირველადი პრევენციისთვის სტატინები უნდა შეეთავაზოს, მხოლოდ პაციენტთან სტატინის დანიშვნის საკითხის განხილვის შემდგომ. გადაწყვეტილების მიღების პროცესში პაციენტის ჩართვისას უნდა განიხილებოდეს პოლიფარმაცია, პაციენტის ჯანმრთელობის ზოგადი მდგომარეობა და პოტენციური გვერდითი ეფექტები. ღრმად მოხუცებულ პაციენტებში, სტატინებით თერაპიის საკითხის განხილვისას, უნდა განისაზღვროს სიკვდილობას რისკი და შეფასდეს მოსალოდნელი სიცოცხლის ხანგრძლივობა. შესაბამისად, გონივრულად უნდა გააანალიზდეს, იცოცხლებს თუ არა პაციენტი იმდენ ხანს, რომ მიიღოს სარგებელი სტატინებით მკურნალობისგან. გათვალისწინებული უნდა იყოს კომბინირებული თერაპია ეზეტიმიბთან და პროპროტეინ კონვერტაზა სუბტილიზინ კექსინ ტიპი 9–ის (PCSK9) ინჰიბიტორებთან. აღნიშნული კომბინირებული თერაპია შესაძლებლობას იძლევა, დაინიშნოს სტატინების ისეთი დოზები, რომლებსაც პაციენტი კარგად აიტანს. დისლიპიდემიის თერაპიის შემსწავლელ მომავალ კვლევებში აუცილებლად ჩართული უნდა იყვნენ რისკის მქონე ასაკოვანი პაციენტებიც, რათა მოხდეს ოპტიმალური პრეპარატებისა და მათი კომბინაციების იდენტიფიცირება, რომელსაც ექნება სარგებელი/რისკის მაღალი ფარდობა ASCVD–ის პრევენციისთვის ამ ასაკობრივ ჯგუფში.

1 შესავალი

დისლიპიდემია განისაზღვრება, როგორც საერთო ან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის ქოლესტეროლის (LDL-C) მომატებული დონე (>90 პერცენტილი), ან მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის ქოლესტეროლის (HDL–C), ან აპოლიოპროტეინ A-1–ის შემცირებული დონე (<10 პერცენტილი) [1]. ლიპოპროტეინების მეტაბოლიზმის დარღვევა არის ASCVD-ის მნიშვნელოვანი და მოდიფიცირებადი რისკის ფაქტორი და, მრავალი კვლევის თანახმად, უარყოფით გავლენას ახდენს გულსისხლძარღვთა დაავადებების გამოსავალზე [2–12]. INTERHEART კვლევაში, პირველად განვითარებული მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის მქონე 27 000 პაციენტში (საშუალო ასაკი 58 წელი), მომატებული საერთო ქოლესტეროლის დონე პირველად განვითარებული ინფარქტის ერთ-ერთი ყველაზე ძლიერი რისკის ფაქტორი იყო [2]. CHS–ში (კარდიოვასკულარული ჯანმრთელობის კვლევა), 5200 ასაკოვან პაციენტში HDL-C–ის დაბალი დონე დაკავშირებული იყო გულსისხლძარღვთა დაავადების განვითარების მაღალ რისკთან [3].

10–წლიანი ARIC (ათეროსკლეროზის რისკი საზოგადოებაში) დაკვირვების შემდეგ, კორონარული არტერიების დაავადება (კორონარული არტერიების დაავადება) არმქონე საშუალო ასაკის 12 000 პაციენტში, კორონარული არტერიების დაავადება–ის განვითარების ყველაზე დაბალი სიხშირე დაფიქსირდა LDL-C–ის დაბალი დონის მქონე პაციენტებში [12]. MESA–ში (ათეროსკლეროზის მრავალეთნიკური კვლევა) მონაწილე 45–84 წლის ასაკის 4900 პაციენტში, რომლეთაც არ ჰქონდათ დიაბეტი და არ იღებდნენ ჰიპოლიპიდემიურ მედიკამენტებს, კომბინირებული ჰიპერლიპიდემია, მარტივი ჰიპერქოლესტეროლემია და HDL-C-ის დაბალი დონე დაკავშირებული იყო გულის კორონარული არტერიების მულტისისხლძარღვოვან დაავადებასთან, CVD-ის სხვა რისკის ფაქტორებისგან დამოუკიდებლად [13]. ათეროსკლეროზის მოდიფიცირებად, მნიშვნელოვან რისკის ფაქტორებს შორის, ჰიპერქოლესტეროლემია არის პოპულაციაში გულის კორონარული არტერიების დაავადება–ის განვითარების ყველაზე დიდი რისკის ფაქტორი [10].

ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (VLDL) ნაშთების მომატება (ლაბორატორიულად ვლინდება, როგორც მსუბუქი ჰიპერტრიგლიცერიდემია) და მცირე მკვრივი LDL ნაწილაკების მომატებული დონე, HDL-C-ის შემცირებასთან კომბინაციაში, ცნობილია ათეროგენური ტრიადის სახელწოდებით [1]. ცვლილებები ლიპიდების სხვადასხვა ფრაქციებში, როგორიცაა: აპოლიპოპროტეინ B, აპოლიპოროტეინ CIII და ლიპოპროტეინ (a), ასევე, უკავშირდება ათეროსკლეროზის განვითარებას [14]. ფართომასშტაბიანი რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევებისა (RCTs) და მეტა–ანალიზების მიხედვით, საერთო ქოლესტეროლისა და LDL-C–ის დონეების მატება იქცევს ყველაზე დიდ ყურადღებას, რადგან მათი მოდიფიცირება შესაძლებელია ცხოვრების წესის შეცვლითა და ფარმაკოლოგიური თერაპიით, რაც იძლევა დადებით შედეგებს გულსისხლძარღვთა სისტემაზე [1, 15–20].

მსოფლიო მასშტაბის ეპიდემიოლოგიურმა კვლევებმა განსაზღვრა დისლიპიდემიის სიხშირე ზრდასრულ პოპულაციაში. გამოყენებულ მეთოდოლოგიასა და შეფასებულ ლიპიდურ ფრაქციებზე დაყრდნობით, დისლიპიდემიის სიხშირემ მიაღწია 30-70%–ს, სხვადასხვა რეგიონში [21–25]. აშშ-ში, ≥20 წლის 95 მილიონ ამერიკელ ზრდასრულს (ზრდასრულთა პოპულაციის 40%) აღენიშნება საერთო ქოლესტეროლის დონე >200 მგ/დლ, ხოლო თითქმის 29 მილიონ ზრდასრულს (ზრდასრული პოპულაციის 12%) – >240 მგ/დლ [26]. 2011-2012 წლებში, 78 მილიონ ამერიკელ ზრდასრულს (საერთო პოპულაციის 37%) აღენიშნებოდა LDL-C–ის დონე ისეთ ფარგლებში, რომელიც მკურნალობას საჭიროებს, ან ისეთ საზღვრებში, რომელიც ზრდის პაციენტებში ASCVD–ის რისკს [26]. ამერიკელი ზრდასრული მოსახლეობის დაახლოებით 18,7%-ს აქვს HDL-C–ის დაბალი დონე [27]. მაშინ, როცა გლობალურად CVD რჩება ავადობისა და სიკვდილობის გამომწვევ მთავარ მიზეზად, დისლიპიდემიის მართვა არის ASCVD–ის მოვლენების რისკის შემცირებისკენ მიმართული პირველადი და მეორეული პრევენციული სტრატეგიების მთავარი კომპონენტი [27, 28].

2 გულსისხლძარღვთა ათეროსკლეროზული დაავადება და დისლიპიდემია ასაკოვნებში

განვითარებული ქვეყნების უმეტესობა შეთანხმდა განემარტა ქრონოლოგიური ასაკი ≥65 წელი, როგორც ასაკოვანი, ან ხანდაზმული [29]. ASCVD–ის სხვადასხვა ფორმის [კორონარული არტერიების დაავადება, ცერებროვასკულარული დაავადება, პერიფერიული არტერიების დაავადება] ინციდენტობა და პრევალენტობა იზრდება ასაკის მატებასთან ერთად [30, 31]. CVD-ის, როგორიცაა გულის იშემიური დაავადება და ინსულტი, სიხშირე იზრდება დაახლოებით 40%-ით 40-59 წლის ასაკის პირებში, 70-75%-ით – 60-79 წლის ასაკის პირებში და 79–86%-ით – ≥80 [30]. ASCVD–ის მიზეზით დაღუპული მოსახლეობის 80%-ზე მეტი არის ≥65 წლის ასაკის. პირველად განვითარებული მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის დროს მამაკაცებში საშუალო ასაკი არის 65,6 წელი, ხოლო ქალებში – 72 წელი და პირველი ინსულტის დაახლოებით 70% ვითარდება ასაკოვანებში [27, 33]. ასაკოვნებში პირველად განვითარებული მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის სიხშირე და მასთან დაკავშირებული სიკვდილობა მნიშვნელოვნად მაღალია, <65 წლის ასაკის პირებთან შედარებით [34]. ზრდასრულებში პირველად განვითარებული მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის შემდეგ, არსებობს განმეორებითი ინფარქტის, ან კორონარული არტერიების ფატალური დაავადების შემთხვევების 5–წლიანი რისკი შეადგენს 20%–ს [35]. ეს მონაცემები ხაზს უსვამს, რომ ASCVD არის უდიდესი ტვირთი ასაკოვანი პაციენტებისთვის.

მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ ასაკის მატება დაკავშირებულია ქოლესტეროლის მეტაბოლიზმისა და საერთო ქოლესტეროლის დონეების ცვლილებასთან, რაც გავლენას ახდენს ASCVD-ის განვითარების რისკზე. ეპიდემიოლოგიური მონაცემების მიხედვით, LDL-C-ისა და საერთო ქოლესტეროლის დონეები იზრდება 60-70 წლის ასაკამდე, რაც დაკავშირებულია კატაბოლიზმისა და LDL-C-ის კლირენსის შემცირებასთან, რასაც მოსდევს პლატო, ან მსუბუქი შემცირებაც კი [36–38]. მეტაბოლურ ცვლილებებთან ერთად, ასაკის მატების პარალელურად, საერთო ქოლესტეროლის დონის მსუბუქი დაქვეითება შეიძლება აიხსნას იმით, რომ საერთო ქოლესტეროლის უფრო მაღალი დონის მქონე პირების სიკვდილობა მაღალია, რაც შესაბამისად ამცირებს პოპულაციაში ქოლესტეროლის საშუალო დონის მაჩვენებელს. ასაკოვან პაციენტებში, ასაკის მატებასთან ერთად, ათეროგენული VLDL-C–ის დონის ზრდა, უპირატესად, დაკავშირებულია თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების არაოქსიდაციური დაჟანგვის გზით VLDL-მდე გარდაქმნასთან [39]. დისლიპიდემია აღინიშნება >65 წლის ასაკის მამაკაცების 25%-სა და ქალების 42%-ში. მრავალი არსებული მონაცემით, ასაკოვან პოპულაციაში დისლიპიდემიასა და გულსისხლძარღვთა დაავადების გაზრდილ რისკს შორის არსებობს დადებითი კორელაცია [40–42].

Framingham Heart Study-ის მიხედვით, გადატანილი მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის მქონე ≥65 წლის ასაკის პაციენტებში შრატის საერთო ქოლესტეროლის დონე მნიშვნელოვნად ასოცირებული იყო კორონარული არტერიების დაავადებითა და ყველა მიზეზით გამოწვეულ სიკვდილობასთან [43]. 664 ასაკოვან მამაკაცის 40-თვიანი და 1488 ასაკოვან ქალის 48-თვიანი მეთვალყურეობით გამოვლინდა, რომ შრატის საერთო ქოლესტეროლის ყოველი 10 მგ/დლ-ით ზრდა ასოცირებული იყო ახალი კორონარული მოვლენის 1,12-ჯერ გაზრდილ რისკთან, ხოლო შრატის HDL-C-ის ყოველი 10 მგ/დლ-ით შემცირება, ახალი კორონარული მოვლენის შედარებით რისკს ზრდიდა მამაკაცებში 1,70-ჯერ, ხოლო ქალებში – 1,95-ჯერ [44]. ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების არსებობის მიუხედავად, ასაკოვან პაციენტებში შრატის LDL-C-ის მაღალი და HDL-C-ის დაბალი დონეები წარმოადგენდა ASCVD-ისა და დემენციის განვითარების დამოუკიდებელ რისკის ფაქტორებს [45]. 1793 ასაკოვან ქალსა და მამაკაცში, საშუალო ასაკით 81 წელი, შრატის LDL-C-ის ყოველი 10 მგ/დლ-ით გაზრდისას, კორონარული არტერიების დაავადების განვითარების ალბათობა იზრდებოდა 1,28-ჯერ, ხოლო შრატის HDL-C-ის ყოველი 10 მგ/დლ-ით შემცირებისას – 2,56-ჯერ, სხვა პროგნოზული მაჩვენებლების გაკონტროლების შემდეგ [46].

საერთო ქოლესტეროლი/LDL-C–ის მომატებული ფარდობა და დაქვეითებული HDL-C–ის დონე წარმოადგენდა ინსულტისა და პერიფერული არტერიების დაავადების განვითარების დამოუკიდებელ რისკის ფაქტორებს [47, 48]. 1834 ასაკოვან ქალსა და მამაკაცში, შრატის HDL-C-ის ყოველი 10 მგ/დლ-ით შემცირების დროს ნანახი იყო ინსულტის 1,36-ჯერ გაზრდილი ალბათობა და პერიფერული არტერიების დაავადების 1,24-ჯერ მაღალი ალბათობა, სხვა პროგნოზული მონაცემების გაკონტროლების შემდეგ [47, 49]. Bronx Longitudinal Aging კვლევის მიხედვით, HDL-C-ის დაბალი დონე დაკავშირებული იყო სიკვდილობის გაზრდილ რისკთან [50]. ანამნეზში პერიფერული არტერიების დაავადების არმქონე 900 000 პაციენტზე ჩატარებული 61 პროსპექტული ობსერვაციული კვლევის დიდ მეტა-ანალიზში, საერთო ქოლესტეროლის დონე პირდაპირპროპორციულადაა დაკავშირებული გულის იშემიური დაავადებით გამოწვეულ სიკვდილობასთან, არტერიული წნევის ნებისმიერი მაჩვენებლის შემთხვევაში როგორც საშუალო ასაკის, ისე ხანდაზმულ პაციენტებში [51]. ჰიპეტრიგლიცერიდემია წარმოადგენს კორონარული მოვლენების ახლად განვითარების სუსტ რისკის ფაქტორს ასაკოვან ქალებში, მაგრამ არა ასაკოვან მამაკაცებში [44].

3 დისლიპიდემიის მედიკამენტური მკურნალობა ასაკოვნებში: სხვადასხვა ფარმაკოლოგიური აგენტის გამოყენების მტკიცებულებები

ASCVD-ის რისკის შემცირების მიზნით, დისლიპიდემიის ფარმაკოლოგიური მართვა მოიცავს პირველად პრევენციას, ASCVD-ის მოვლენის განვითარების თავიდან ასაცილებლად, და მეორეულ პრევენციას, ASCVD-ის მოვლენის განმეორებით განვითარების თავიდან ასაცილებლად, ანამნეზში მისი უკვე არსებობის შემთხვევაში [9, 14, 33, 52]. დისლიპიდემიის მართვისთვის გამოიყენება მედიკამენტების რამდენიმე კატეგორია, რომლებიც გავლენას ახდენს ქოლესტეროლის მეტაბოლიზმზე. დღესდღეობით, LDL-C წარმოადგენს ლიპიდების სტატუსის ძირითად განმსაზღვრელს, რომლითაც ფასდება ათეროგენული ლიპოპროტეინების არსებობით გამოწვეული რისკი. LDL-C-ის განსაზღვრა ინფორმაციას იძლევა საერთო ქოლესტეროლში LDL-C-ის ნაწილაკების შემცველობის შესახებ და ასახავს როგორც LDL–ის ნაწილაკების რაოდენობას, ისე LDL-C-ში ქოლესტეროლის დონეს [10]. თანამედოვე გაიდლაინების მიხედვით, LDL-C-ის მაჩვენებელი წარმოადგენს დისლიპიდემიის, როგორც მკურნალობის დაწყების, ისე მედიკამენტების დოზის ტიტრაციის აუცილებლობის პირველად სამიზნეს [9, 14, 33, 52].

3.1 სტატინები

სტატინები აინჰიბირებენ ღვიძლში ქოლესტეროლის ბიოსინთეზის სიჩქარის განმსაზღვრელი ფერმენტს, 3-ჰიდროქსი-3–მეთილ გლუტარილ კოენზიმ A რედუქტაზას (HMG-CoA რედუქტაზა), შესაბამისად, მცირდება ქოლესტეროლის გამომუშავება ღვიძლში, სადაც ხდება სტატინების სელექციური გადანაწილება [7, 53]. ქოლესტეროლის სინთეზის ინჰიბირება იწვევს ღვიძლშიდა ქოლესტეროლის შემცირებას, რაც, თავის მხრივ, განაპირობებს ღვიძლის LDL-ის რეცეპტორების up-რეგულაციასა და ჰეპატოციტებზე მათი რაოდენობის ზრდას. შემდგომ, მოჰყვება LDL-ის რეცეპტორების მიერ LDL-ის და აპოლიპოპროტეინ B-ის შემცველი სხვა ლიპოპროტეინური კომპლექსების სისხლიდან რეცეპტორით გაშუალებული შთანთქმა [10]. დისლიპიდემიის მკურნალობის მიზნით, სტატინები ყველაზე ფართოდ შესწავლილი და გამოყენებული ფარმაკოლოგიური აგენტებია, რომლებიც მნიშვნელოვნად აქვეითებენ LDL-C-ის დონეს. ასევე, ისინი მსუბუქად ზრდიან HDL-C-ის დონეს და გარკვეულწილად ამცირებენ ტრიგლიცერიდების კონცენტრაციას [14, 53]. სტატინების კარდიოვასკულარული ეფექტები ცდება ლიპიდურ ცვლაზე გავლენას და მოიცავს: ათეროსკლეროზული ფოლაქის სტაბილიზაციას, ანთების საწინააღმდეგო ეფექტს, თრომბოციტების ფუნქციებისა და სიხხლძარღვთა კუნთოვანი შრის პროლიფერაციის დათრგუნვას, ენდოთელიალური ფუნქციის გაუმჯობესებას [53]. ამჟამად ხელმისაწვდომი სტატინებია: ატორვასტატინი, ფლუვასტატინი, ლოვასტატინი, პიტავასტატინი, პრავასტატინი, როზუვასტატინი და სიმვასტატინი. სტატინით თერაპიის რეჟიმები ემყარება უშალოდ გამოყენებულ პრეპარატსა და მის დოზას და კლასიფიცირდება, როგორც მაღალი ინტენსივობის (LDL-C-ის ≥50%–ით შემცირება), საშუალო ინტენსივობის (LDL-C-ის 30-50%–ით შემცირება) და დაბალი ინტენსივობის (LDL-C-ის <30%–ით შემცირება) [9, 10 ].

3.2 სტატინები მეორეული პრევენციის მიზნით

ASCVD-ის მეორეული პრევენციის კვლევებით, სადაც ჩართული იყვნენ დადასტურებული ASCVD-ის მქონე პაციენტები, ნანახი იყო ყველაზე ძლიერი და მყარი მტკიცებულება, რომ ქოლესტეროლის შემცირება იწვევს CVD-ის შემცირებას ასაკოვან პაციენტებში. ცხრილში 1 ნაჩვენებია ფართომასშტაბიანი კვლევების ის შედეგები, რომლებიც შეისწავლიდა ასაკოვან პაციენტებში სტატინების გავლენას გულსისხლძარღვთა დაავადებების მეორეულ პრევენციაზე: 4S (სიმვასტატინის შემსწავლელი სკანდინავიური კვლევა) [54–57], CARE (ქოლესტეროლი და რეკურენტული კარდიოვასკულარული (რედ. შენიშვნა) მოვლენები) [58, 59], LIPID (პრავასტატინით გრძელვადიანი ინტერვენცია გულის (რედ. შენიშვნა) იშემიური დაავადების დროს) [60, 61], HPS (გულის დაცვის კვლევა) [62], MIRACL (მიოკარდიუმის იშემიის შემცირება აგრესიული ჰიპოქოლესტერინემიული თერაპიით) [63], PROVEIT (პრავასტატინის, ან ატორვასტატინის შეფასება და ინფექციის მკურნალობა) [64, 65], TNT (მკურნალობა ახალ სამიზნეებამდე) [66, 67], SPARCL (ინსულტის პრევენცია აგრესიული ჰიპოქოლესტეროლემიური თერაპიით) [68, 69], IDEAL (საბოლოო წერტილების თანდათანობითი შემცირება აგრესიული ჰიპოქოლესტეროლემიური თერაპიით) [70]. აღნიშნული კვლევები იძლევა ინფორმაციას ჩართული პაციენტების დიდი პოპულაციიდან ასაკოვანი პაციენტების ქვეჯგუფების შესახებ, მაშინ, როცა PROSPER (რისკის მქონე ხანდაზმულებში პრავასტატინის პროსპექტული კვლევა) [71, 72] და SAGE (ხანდაზმულებში თერაპიული სამიზნეების შეფასების კვლევა) მოიცავს ექსკლუზიურად ასაკოვან პაციენტებს [73] (ცხრილი 1).

4S პირველი ფართომასშტაბიანი რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევაა, რომელმაც დაადასტურა სტატინების ეფექტიანობა მეორეული პრევენციისთვის [54]. აღნიშნულ კვლევაში კორონარული არტერიების დაავადების ისტორიისა და დისლიპიდემიის მქონე 4444 პაციენტს, რანდომულად ეძლეოდა დღეში 20-40 მგ სიმვასტატინი, ან პლაცებო. 65-70 წლის პირების (n=1021) ქვეჯგუფის ანალიზით გამოვლინდა სიმვასტატინით მკურნალობის შედეგად ყველა მიზეზით სიკვდილობისა და კორონარული არტერიების დაავადების მოვლენების შედარებითი რისკის შემცირება. აბსოლუტური რისკის შემცირება ≥65 წლის ასაკობრივ ჯგუფში იყო >2–ჯერ, ვიდრე <65 წლის ასაკის პირებში, როგორც საერთო, ისე კარდიოვასკულარული სიკვდილობის თვალსაზრისით [54]. CARE კვლევაში, 65-75 წლის 1283 ასაკოვანი პაციენტის ქვეჯგუფის ანალიზით, პრავასტატინით თერაპია ასოცირებული იყო ინსულტის შედარებითი რისკის 40%-ით, კორონარული არტერიების დაავადების დიდი მოვლენების 32%-ით და კორონარული არტერიების დაავადებით გამოწვეული სიკვდილობის 45%-ით შემცირებასთან, პლაცებოსთან შედარებით [59]. LIPID კლევაში ჩატარდა >70 წლის ასაკის პაციენტების ქვეჯგუფის ანალიზი (342 პაციენტი), რომლის შედეგადაც გამოვლინდა კორონარული არტერიების დაავადების მოვლენების მნიშვნელოვანი შემცირება (შედარებითი რისკის 20%–ით შემცირება), ამ კოჰორტის დღიურად 40 მგ პრავასტატინით ნამკურნალებ ჯგუფში, პლაცებოსთან შედარებით [61]. პრავასტატინმა შეამცირა CVD–ის მოვლენების რისკი და მსგავსი შედარებითი ეფექტები ნანახი იყო როგორც ასაკოვან, ისე ახალგაზრდა პაციენტებში [74]. პრავასტატინით ნამკურნალებ ასაკოვან პაციენტებში, ლიპიდების დამაქვეითებელი თერაპიის აბსოლუტური სარგებელი უფრო მაღალი იყო დიდი კორონარული მოვლენების უფრო მაღალი აბსოლუტური რისკის მქონე ჯგუფში, როგორიცაა: 65-75 წლის პაციენტები, პირები შრატის HDL-C-ის დაბალი დონით და პირები, ანამნეზში შაქრიანი დიაბეტითა და მწეველობით [3].

PROSPER კვლევაში, ანამნეზში კორონარული დაავადებისა და კარდიოვასკულარული დაავადების რისკის ფაქტორების მქონე, 70-82 წლის ასაკის 5804 პაციენტს რანდომულად ეძლეოდა 40 მგ პრავასტატინი, ან პლაცებო [71]. საშუალოდ 3,2-წლიანი დაკვირვების შემდეგ, აღმოჩნდა, რომ პრავასტატინით მკურნალობამ კორონარული დაავადებით გამოწვეული სიკვდილობა 24%-ით, ხოლო ყველა კორონარული შემთხვევა 19%-ით შეამცირა. ყველა მიზეზით სიკვდილობის თვალსაზრისით განსხვავება არ იქნა ნანახი [71]. SAGE კვლევამ მეორეული პრევენციისთვის ერთმანეთს შეადარა მაღალი ინტენსივობისა და საშუალო ინტენსივობის სტატინებით თერაპიის სარგებელი [73]. კორონარული დაავადების მქონე 65-85 წლის, 893 პაციენტს რანდომულად ეძლეოდა დღიური დოზით 80 მგ ატორვასტატინი, ან 40 მგ პრავასტატინი. 12-თვიანი თერაპიის შემდეგ, პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ ატორვასტატინს, აღენიშნათ მწვავე კარდიოვასკულარული შემთხვევების სიხშირის უმნიშვნელო დაქვეითება და ყველა მიზეზით სიკვდილობის მნიშვნელოვანი შემცირება (რისკების თანაფარდობა [HR] 0,33; 95% სარწმუნოობის ინტერვალი [CI] 0,13-0,83; p = 0,014) [73], პრავასტატინთან შედარებით (რედ. შენიშვნა).

PROVE-IT კვლევაში შეადარეს მაღალი ინტენსივობის სტატინით თერაპია (ატორვასტატინი 80 მგ) საშუალო ინტენსივობის სტატინით თერაპიას (პრავასტარინი 40 მგ). ამ კვლევით, მაღალი ინტენსივობის სტატინის შედარებითი სარგებელი უფრო მეტი იყო >70 წლის ასაკის 634 პაციენტში (HR 0,60; 95% CI 0,41–0,87; p = 0,008), ვიდრე უფრო ახალგაზრდა 3150 პაციენტში (HR 0,74; 95% CI 0,59–0,94; p = 0,013) [65]. TNT კვლევაში, კორონარული არტერიების დაავადების მქონე 10 001 პაციენტს ყოველდღიურად, რანდომულად ეძლეოდა 10 მგ, ან 80 მგ ატორვასტატინი [67]. 65 წლის 3809 პაციენტის ქვეჯგუფის ანალიზით გამოვლინდა თავდაპირველი საბოლოო წერტილების აბსოლუტური რისკის ისეთივე შემცირება, როგორც >65 წლის ასაკის პაციენტებში [67]. SPARCL კვლევაში, შეფასდა რეკურენტული, ფატალური და არაფატალური ინსულტის განვითარების რისკი პაციენტებში, რომლებსაც მეორეული პრევენციის რანდომულად ეძლეოდათ 80 მგ ატორვასტატინი, ან პლაცებო [69]. ≥65 წლის ასაკის 2249 პაციენტის ქვეჯგუფის ანალიზით, ატორვასტატინით მკურნალობამ აჩვენა ინსულტის, ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევის შედარებითი რისკის მნიშვნელოვანი, 21%-ინი, დაქვეითება, 32%-ით შეამცირა დიდი კორონარული მოვლენები, 39%-ით – გულის ნებისმიერი კორონარული დაავადების მოვლენა, ხოლო 45%-ით – რევასკულარიზაციის პროცედურების სიხშირე, პლაცებოსთან შედარებით [69].

შედარებით მცირემასშტაბიანი რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევებით, რომლებიც ძირითადად, მოიცავდა თანმხლები პერიფერიული არტერიების დაავადების მქონე უფრო ხანდაზმულ პაციენტებს, ასევე, გამოვლინდა სტატინებით მკურნალობის დამცველობითი ეფექტები. ჰიპერქოლესტეროლემიითა და პერიფერიული არტერიების დაავადებით გამოწვეული ხანგამოშვებითი კოჭლობის მქონე 69 ასაკოვან პაციენტში, რომელთა საშუალო ასაკი იყო 75 წელი, 40 მგ სიმვასტატინით თერაპიის მეშვეობით ტრედმილზე ვარჯიშის ხანგრძლივობა გაიზარდა 24%-ით მკურნალობიდან 6 თვეში, ხოლო 42%-ით – მკურნალობიდან ერთ წელიწადში, პლაცებოსთან შედარებით [75]. ჰიპერქოლესტეროლემიისა და პერიფერიული არტერიების დაავადებით გამოწვეული გარდამავალი კოჭლობის მქონე 354 ასაკოვან პაციენტში, საშუალო ასაკით 68 წელი, ჩატარდა კვლევა, სადაც პაციენტებს რანდომულად ეძლეოდათ დღეში 80 მგ ატორვასტატინი, ან პლაცებო. ატორვასტატინით მკურნალობის ფონზე მნიშვნელოვნად, 40%-ით გაუმჯობესდა ტრედმილზე უმტკივნეულოდ გავლილი მანძილი და ყოველდღიური ფიზიკური აქტივობა, პლაცებოსთან შდარებით [76]. სხვა კვლევაში, ჰიპერქოლესტეროლემიისა და პერიფერიული არტერიების დაავადებით გამოწვეული გარდამავალი კოჭლობის მქონე 86 ასაკოვან პაციენტში, საშუალო ასაკით 67 წელი, დღიურ 40 მგ სიმვასტატინით მკურნალობის ფონზე 6–თვიანი დაკვირვების შემდეგ გამოვლინდა ტრედმილზე უმტკივნეულოდ გავლილი მანძილისა და საერთო გავლილი მანძილის მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება; ასევე, გამოვლინდა მოსვენებისა და ვარჯიშის შემდგომი კოჭ-მხრის ინდექსისა და გარდამავალი კოჭლობის სიმპტომების საგრძნობი გაუმჯობესება, პლაცებოსთან შედარებით [77].

ჩატარდა 14 რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევის მეტა-ანალიზი, სადაც სტატინები შეადარეს პლაცებოს, და მათში მონაწილეობდა 18 686 ასაკოვანი პატიენტი, საშუალო ასაკით 63 წელი (1466 პაციენტი ტიპი 1 დიაბეტით, 17 220 პაციენტი ტიპი 2 დიაბეტით) [78]. 5 წლის შემდეგ აღმოჩნდა, რომ სტატინებით ნამკურნალებ ყოველ 1000 პაციენტზე, ძირითადი კარდიოვასკულარული შემთხვევების რაოდენობა 42-ით ნაკლები იყო (95% CI 30–55) [78]. სხვა, 170 000 პაციენტზე ჩატარებული 26 რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევის მეტა-ანალიზით, ძირითადი კარდიოვასკულარული მოვლენების სიხშირე შრატის LDL-C-ის დონის ყოველი 1,0 მმოლი/ლ-ით დაქვეითებისას შემცირდა 22%-ით (95% CI 18–25) ≤65 წლის ასაკის ინდივიდებში, 22%-ით (95% CI 17–26) – 66-75 წლის პირებში, ხოლო 16%-ით (95% CI 3–27) – >75 წლის ასაკის პირებში [16]. Afilalo et al.–ის [79] მიერ ჩატარდა მეტა-ანალიზი, რომელიც მოიცავდა 65-82 წლის 19 569 პაციენტზე ჩატარებულ 9 რანდომიზებულ კონტროლირებულ კვლევას. ამ პაციენტებს აღენიშნებოდათ გულის კორონარული დაავადება. კვლევამ აჩვენა, რომ სტატინებით თერაპიის შედეგად საერთო სიკვდილობა შემცირდა 22%-ით, გულის კორონარული დაავადებით გამოწვეული სიკვდილობა – 30%-ით, მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტი – 26%-ით, რევასკულარიზაციის საჭიროება – 30 %-ით, ხოლო ინსულტის სიხშირე – 25%-ით [79].

ობსერვაციული კვლევებით დასტურდება სტატინების გამოყენების სარგებელი ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების მეორეული პრევენციისთვის ასაკოვან პირებში [80-90]. მაგალითად, რაც ნაკლებია LDL-C-ის დონე სტატინებით ნამკურნალებ, მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტგადატანილ ასაკოვან პაციენტებში, მით უფრო ეფექტურად მცირდება კორონარული მოვლენებისა [80] და თავის ტვინის ათეროთრომბოზული ინფარქტის სიხშირე [81]. ასევე, დაკვირვებებმა აჩვენა, რომ ასაკოვან პაციენტებში სტატინების გამოყენება ასოცირებული იყო არაკარდიალური ვასკულარული ოპერაციების დროს პერიოპერაციული მიოკარდიუმის ინფარქტის, ან ოპერაციის შემდგომი 2–წლიანი მეთვალყურეობის განმავლობაში განვითარებული სიკვდილობის სიხშირის შემცირებასთან [89] და მუცლის აორტის ანევრიზმის ზომის ზრდის შეჩერებასთან [88]. ასევე, სტატინების გამოყენება ასოცირებული იყო არაკარდიალური ვასკულარული ოპერაციების შესაბამისი და არაშესაბამისი შოკების ინციდენტობის შემცირებასთან, და გულის უკმარისობის მქონე, იმპლანტირებული კარდიული დეფიბრილატორის მქონე პაციენტების სიკვდილობის შემცირებასთან [91-94].

3.3 სტატინები პირველადი პრევენციისთვის

მრავალი რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევით დადასტურდა, რომ <75 წლის ასაკის პაციენტებში სტატინების გამოყენება პირველადი პრევენციისთვის ეფექტიანია და 20-30%-ით ამცირებს ძირითადი კარდიოვასკულარული მოვლენების შედარებით რისკს [18, 95]. >75 წლის ასაკის პაციენტებში, ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადებების პირველადი პრევენციისთვის სტატინების გამოყენების მტკიცებულებების უმეტესობა ეყრდნობა ფართომასშტაბიანი კვლევებიდან გამოყოფილი ქვეჯგუფების მონაცემთა ანალიზს. AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) იყო ასაკოვან პაციენტებში სტატინების პირველადი პრევენციის მიზნით გამოყენების შესაფასებელი პირველი კვლევა. ამ კვლევაში კარდიოვასკულარული დაავადების არმქონე 6605 პაციენტს, რომელთა შრატის LDL-ის საწყისი საშუალო მაჩვენებელი იყო 150 მგ/დლ, რანდომულად ეძლეოდათ დღეში 20-40 მგ ლოვასტატინი, ან პლაცებო. პაციენტების 22% იყო >65 წლის ასაკის. მკურნალობის 5,2-წლიანი მეთვალყურების შემდეგ, ლოვასტატინმა პირველადი მწვავე დიდი კორონარული მოვლენების ინციდენტობა, როგორიცაა მიოკარდიუმის ფატალური, ან არაფატალური ინფარქტი, არასტაბილური სტენოკარდია, ან უეცარი კარდიული სიკვდილის სიხშირე შეამცირა 37%-ით მთლიან ჯგუფში (შედარებითი რისკი 0,63; 95% CI 0,50-0,79), ხოლო 30%-ით – ასაკოვანი პაციენტების ქვეჯგუფში [96].

შედარებით ფართომასშტაბიანი რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევით, ASCOT-LLA (ანგლო–სკანდინავიური გულის გამოსავლების კვლევა – ლიპიდების დამაქვეითებელი ნაწილი), გამოვლინდა 10 მგ ატორვასტატინის მნიშვნელოვანი უპირატესობა, პლაცებოსთან შედარებით, გულის კორონარული დაავადების მოვლენების განვითარების მხრივ, ჰიპერტენზიისა და სამი სხვა რისკის ფაქტორის მქონე, 6570 ხანდაზმული პაციენტის (>60 წლის ასაკი) ქვეჯგუფში [97]. ამ ქვეჯგუფში, მკურნალობის 3,3-წლიანი დაკვირვების განმავლობაში, გულის კორონარული დაავადების შედარებითი რისკი შემცირდა 36%-ით (2,2% – ატორვასტატინით vs 3,4% – პლაცებოთი; p = 0,0027) [97]. CARDS (ატორვასტატინის და დიაბეტის კოლაბორაციული კვლევა) კვლევის ფარგლებში ჩატარებულმა ქვეჯგუფის ანალიზმა აჩვენა, რომ დიაბეტის მქონე, 65-75 წლის ასაკი 1129 პაციენტში, რომელთაც არ აღენიშნებოდათ ანამნეზში კარდიოვასკულარული დაავადება და მათი შრატის LDL-C-ის დონე იყო ≥4,14 მმოლი/ლ, დღეში 10 მგ ატორვასტატინით მკურნალობა უსაფრთხო იყო და გულის კორონარული დაავადების პირველად განვითარებული დიდი მოვლენების რისკი შემცირდა 38%-ით (95% CI –58-დან –8-მდე; p = 0,017), პლაცებოსთან შედარებით [98]. უსაფრთხოების პროფილი მსგავსი იყო ყველა ასაკობრივ ჯგუფში [98]. მსუბუქი, ან საშუალო ხარისხის ჰიპერლიპიდემიის მქონე იაპონელ პაციენტებზე ჩატარებული MEGA (ზრდასრული იაპონელების ჯგუფში მომატებული ქოლესტეროლის მართვა პირველადი პრევენციისთვის) კვლევის პოსტჰოკ ანალიზით, დღეში 10-20 მგ პრავასტატინმა დაახლოებით 30-40%-ით შეამცირა კარდიოვასკულარული დაავადებების განვითარების შედარებითი რისკი მამაკაცების ყველა ასაკობრივ ჯგუფში. ქალების შემთხვევაში, კარდიოვასკულარული დაავადების განვითარების რისკი უფრო მეტად შემცირდა შედარებით ასაკოვან ქალებში, ვიდრე ახალგაზრდებში (53% vs 30% ქალებში ≥65 წ vs ≥ 45 წ) [99]. ჯგუფებში უსაფრთხოების პარამეტრებს შორის მნიშვნელოვან განსხვავება არ ყოფილა.

JUPITER (პრევენციისთვის სტატინების გამოყენების გონივრულობა: როზუვასტატინის შესაფასებელი ინტერვენციული კვლევა) კვლევა მოიცავდა ≥70 წლის ასაკის პაციენტებს, ანამნეზში კარდიოვასკულარული დაავადებების არარსებობით და შრატის LDL-C-ის დონით <3,37 მმოლი/ლ-ს (<130 მგ/დლ) [100]. ≥70 წლის 5695 მონაწილეში, რომელთაც რანდომულად ეძლეოდათ როზუვასტატინი, მიოკრადიუმის არაფატალური ინფარქტის, არაფატალური ინსულტის, არასტაბილური სტენოკარდიის გამო ჰოსპიტალიზაციის, არტერიის რევასკულარიზაციის, ან დადასტურებული კარდიოვასკულარული მიზეზებით გამოწვეული სიკვდილობის სიხშირე მნიშვნელოვნად შემცირდა (HR 0,61, 95% CI 0,46–0,82; p < 0,001) [100]. როზუვასტატინთან დაკავშირებული კარდიოვასკულარული მოვლენების სიხშირის აბსოლუტური დაქვეითება უფრო მეტად გამოხატული იყო ასაკოვნებში.

Savarese et al.-მა [101] ჩაატარა სტატინებით პირველადი პრევენციის რანდომიზებული კონტროლირებული 8 კვლევის მეტა-ანალიზი, რომელიც მოიცავდა კარდიოვასკულარული დაავადების არმქონე >65 წლის ასაკის 24 674 პირს (საშუალო ასაკი 73 წ). >3,5-წლიანი მეთვალყურეობის განმავლობაში, სტატინებმა მიოკარდიუმის ინფარქტის რისკი შეამცირა 39,4%-ით, ხოლო ინსულტის რისკი – 23,8%-ით, სიკვდილობის მაჩვენებლის მცირედი გაუმჯობესებით, პლაცებოსთან შედარებით [101]. Teng et al.-ის [102] მიერ ჩატარებული რანდომიზებული კონტროლირებული 8 კვლევის ანალიზით, რომელიც მოიცავდა >65 წლის ასაკის 25 952 პაციენტს, სტატინებმა მნიშვნელოვნად შეამცირა გაერთიანებული დიდი კარდიოვასკულარული მოვლენების (შეფარდებითი რისკი 0,82; 95% CI 0,74–0,92), მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტისა (შეფარდებითი რისკი 0,75; 95% CI 0,59–0,94) და ნებისმიერი მიოკარდიუმის ინფარქტის განვითარების რისკი (შეფარდებითი რისკი 0,74; 95% CI 0,61–0,90). არ იყო ნანახი მნიშვნელოვანი განსხვავებები მიალგიის, ღვიძლის ტრანსამინზების მატების, ახლად განვითარებული დიაბეტის, სერიოზული გვერდითი მოვლენებისა და გვერდითი მოვლენების გამო წამლის შეწყვეტის თვალსაზრისით [102].

HOPE-3 (გულისმხრივი გამოსავლების პრევენციის შეფასების კვლევა) რანდომიზებულ კონტროლირებულ კვლევაში რომელშიც მონაწილეობდა 12 705 პირი, შეფასდა დღიური დოზით 10 მგ (დოზის შერჩევის, ან სამიზნე ლიპიდური მაჩვენებლების გარეშე) როზუვასტატინის შორეული ეფექტები 6 კონტინენტის სხვადასხვა ეთნიკური წარმოშობის ადამიანებში, რომელთაც არ ჰქონდათ კარდიოვასკულარული დაავადება და აღენიშნებოდათ კარდიოვასკულარული მოვლენების განვითარების საშუალო რისკი. 5 წელიწადში, როზუვასტატინით მკურნალობის შედეგად კარდიოვასკულარული მოვლენების (სიკვდილობა კარდიოვასკულარული მიზეზებით, მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტი, ან არაფატალური ინსულტი) რისკი შემცირდა 24%-ით (HR 0,76; 95% CI 0,64–0,91; p = 0,002). მსგავსი ეფექტი დაფიქსირდა ≥65 წლის ასაკის პაციენტების ქვეჯგუფშიც (საშუალო ასაკი 71 წ) [103].

≥75 წლის პაციენტებში პირველადი პრევენციის მიზნით სტატინების გამოყენების ეფექტიანობის შესახებ მონაცემები მწირია, რაც ასახულია ბოლოდროინდელ გაიდლაინებშიც. ALLHAT-LLT–ის (ანტიჰიპერტენზიული და ლიპიდების დამაქვეითებელი თერაპიით გულის შეტევის პრევენციის კვლევა) ბოლო ქვეკვლევაში შეისწავლეს ასაკოვან პაციენტებში პრავასტატინის პირველადი პრევენციის მიზნით გამოყენების სარგებლიანობა [104]. პრავასტატინის გამოყენებამ არ გააუმჯობესა გულის კორონარული დაავადების მოვლენების, ან სიკვდილობის მაჩვენებელი, რაც მსგავსი იყო როგორც ახალგაზრრდა, ისე >75 წლის ასაკის პაციენტებში [104]. ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების არმქონე ≥75 წლის ასაკის 46 864 პაციენტზეზე (საშუალო ასაკი 77 წ, მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა 5,6 წელი) ჩატარებული ბოლო კოჰორტული კვლევის მიხედვით, სტატინებით მკურნალობა არ იყო ასოცირებული ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადებით, ან ყველა მიზეზით გამოწვეული სიკვდილობის შემცირებასთან დიაბეტის არმქონე პაციენტებში [105]. დიაბეტის მქონე ასაკოვან პაციენტებში სტატინებით მკურნალობა ასოცირებული იყო ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადებით გამოწვეული (24%–იანი) და ყველა მიზეზით სიკვდილობის (16%–იანი) მნიშვნელოვან შემცირებასთან, ეს ეფექტი აღარ აღინიშნებოდა >84 წლის ასაკის პაციენტებში [105].

3.4 გვერდითი ეფექტები და დამყოლობა

მრავალი კვლევითა და მეტა-ანალიზით დამტკიცდა სტატინების ეფექტიანობა პირველადი და მეორეული პრევენციისთვის და მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტები არ გამოვლენილა. სხვა მრავალი მედიკამენტის ერთდროული მიღებით გაზრდილი პოლიფარმაციისა და წამლების სავარაუდო ურთიერთქმედების შედეგად გვერდითი ეფექტების განვითარების რისკი ასაკოვანი პაციენტებში სტატინებით მკურნალობის განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი ასპექტია. USAGE (ამერიკაში სტატინების გამოყენების გააზრება და ხარვეზები პაციენტთა განათლებაში) კვლევით აღმოჩნდა, რომ სტატინებით თერაპიის დაწყებისას, პაციენტების 29%-ში შეიძლება განვითარდეს კუნთისმხრივი სიმპტომები [33, 106]. ამისგან განსხვავებით, PROSPER კვლევამ, რომელშიც მონაწილეობდნენ მხოლოდ 70-82 წლის ასაკის პაციენტები, აჩვენა, რომ მიალგიის ინციდენტობა მსგავსი იყო პრავასტატინისა და პლაცებოს ჯგუფებში [71]. PRIMO (დაკვირვებისას კუნთისმხრივი რისკის წინასწარ განსაზღვრა) კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდა 7924 პაციენტი საფრანგეთიდან, რომლებიც მკურნალობდნენ სტატინებით, მულტივარიანტული ანალიზით ვერ მოხერხდა ასაკისა და კუნთისმხრივი სიმპტომების ურთიერთდაკავშირება [107].

JUPITER კვლევაში მონაწილე ასაკოვანი პირების ქვეჯგუფების ანალიზმა არ აჩვენა მნიშვნელოვანი განსხვავებები სერიოზული გვერდითი მოვლენების მხრივ როზუვასტატინისა და პლაცებოს ჯგუფებს შორის [100]. PROVE-IT კვლევაში მონაწილე ასაკოვანი პირების ქვეჯგუფების ანალიზით აღმოჩნდა, რომ დღეში 80 მგ ატორვასტატინით მკურნალობის გვერდითი ეფექტების ინციდენტობა ერთი და იგივე იყო სხვადასხვა ასაკობრივ ჯგუფში. ამ აღმოჩენებით შეგვიძლია დავასკვნათ, რომ სტატინებით გამოწვეული კუნთისმხრივი გვერდითი ეფექტების სიხშირე ასაკოვან პაციენტებში არ იზრდება დოზის მატებასთან ერთად [65]. 44 სხვადასხვა კვლევის ანალიზით, რომელშიც მონაწილეობდა ატორვასტატიინით მკურნალობაზე მყოფი 16 000-ზე მეტი პაციენტი, მიალგიის შემთხვევები დაფიქსირდა 1,9%-ში და მხოლოდ ერთ პაციენტში აღინიშნა მიოპათია, კრეატინ ფოსფოკინაზას ნორმის ზედა ზღვარზე 10-ჯერ მეტად პერსისტენტული მომატებით [108]. პაციენტების უმრავლესობა, რომელსაც აღენიშნება სტატინთან ასოცირებული კუნთისმხრივი ეფექტები, საკმაოდ კარგად იტანს სხვა სტატინს, ან დოზირების ალტერნატიულ სქემას [109-111]. გერიატრიულ პაციენტებში, სხვადასხვა სტრატეგიები გულისხმობს დოზის შემცირებას, მედიკამენტის შეცვლას და პრეპარატის გახანრძლივებული ინტერვალით მიღებას [112].

სტატინების გამოყენებისას დაფიქსირებულია ღვიძლის ტრანამინაზების უსიმპტომო მატება, თუმცა, არ არის აშკარად ასოცირებული ღვიძლის დაავადების გაზრდილ რისკთან [31]. თუ განვითარდა ჰიპერტრანსამინაზემია, ეს, როგორც წესი, ხდება თერაპიის დაწყებიდან პირველი 6 თვის განმავლობაში; ზოგადად, პაციენტებს სიმპტომები არ აქვთ და მედიკამენტის მოხსნის, ან დოზის შემცირების შემდეგ ღვიძლის ფერმენტების მაჩვენებლები მალევე უმჯობესდება [113]. IDEAL კვლევით, რომელშიც ერთმანეთს შეადარეს მაღალი დოზით (80 მგ) ატორვასტატინი და საშუალო დოზით (20-40 მგ) სიმვასტატინი, აღმოჩნდა, რომ მაღალ დოზაზე მყოფ მეტ ასაკოვან პაციენტში გახდა საჭირო დოზის შემცირება, ან მედიკამენტის შეწყვეტა ვიდრე შედარებით ახალგაზრდა პაციენტში (11,8% vs 7,9%), რადგან მეტ ასაკოვანს აღენიშნებოდა პერსისტენტულად მომატებული ტრანსამინაზების დონე, ვიდრე შედარებით ახალგაზრდა პაციენტებს (1,53% vs 0,55%) [114]. სტატინების შესახებ ამერიკის საკვებისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) 2012 წლის განახლების დასკვნით, სტატინებით მკურნალობაზე მყოფ პაციენტებში ღვიძლის ფერმენტების რუტინული პერიოდული შემოწმება არაა საჭირო, რადგან ღვიძლის სერიოზული დაზიანება იშვიათი და ხშირად არაპროგნოზირებადია ცალკეულ პაციენტში [115].

არსებობს ორაზროვნება, თუ რა გავლენას მოახდენს ახლად განვითარებული დიაბეტის გაზრდილი რისკი ხანდაზმულ პაციენტებზე, რომელთა სიცოცხლის მოსალოდნელი ხანგრძლივობა შემცირებულია. სტატინებსა და დიაბეტს შორის ასოციაცია განსაკუთრებით მნიშვნელვანია ასაკოვანებში, რადგან ცნობილია ინსტიტუციონალიზაციისა და სიკვდილობის გაზრდილი რისკი დიაბეტის მქონე ხანდაზმულებში [116]. მნიშვნელოვანი მეტა-ანალიზის საფუძველზე არსებობს მტკიცებულება, რომელიც მიუთითებს, რომ სტატინების გამოყენება შეიძლება ასოცირებული იყოს დიაბეტის ახლად განვითარების მცირე, მაგრამ სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად გაზრდილ რისკთნ [117-119]. Waters et al.-ის [118] მიხედვით, ატორვასტატინით თერაპიაზე მყოფ, სიმსუქნის, ჰიპერტრიგლიცერიდემიის, უზმოდ ჰიპერგლიკემიის და ანამნეზში ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში, დიაბეტის ინციდენტობა უფრო მაღალი იყო, მაგრამ ასაკის გავლენა არ იყო ნანახი როგორც უნივარიანტული, ისე მულტივარიანტული ანალიზისას.

ერთ-ერთ კვლევაში შეადარეს დამყოლობა სტატინით მკურნალობის დაწყებიდან 2 წლის განმავლობაში ≥66 წლის ასაკის პაციენტების სამ კოჰორტაში: ბოლო დროს გადატანილი მწვავე კორონარული სინდრომი (22 379 პაციენტი), ქრონიკული კორონარული არტერიების დაავადება (36 106 პაციენტი) და კორონარული დაავადების არარსებობა (85 020 პაციენტი) [120]. დამყოლობა განისაზღვრა, როგორც პაციენტისთვის სტატინის გადაცემა, სულ მცირე, ყოველ 120 დღეში, პრეპარატის პირველად გამოწერიდან 2 წლის განმავლობაში. დამყოლობა პროგრესულად შემცირდა თერაპიის დაწყებიდან 2 წლის განმავლობაში, როდესაც 6 თვის თავზე სრულად შეწყვიტა სტატინების მიღება პაციენტების, სულ მცირე, 25%-მა, ყველა ჯგუფში [120]. Benner et al.–ის [121] მიერ ჩატარებული რეტროსპექტული კოჰორტული კვლევით შეფასდა ასაკოვან პაციენტებში სტატინების პერსისტენტული გამოყენება. ეს კვლევა მოიცავდა ≥65 წლის ასაკის 34 501 პაციენტს, რომელთა სტატინებით მკურნალობა დაიწყო 1990 – 1998 წლებში, პაციენტებს აკვირდებოდნენ სიკვდილამდე, კვლევის დატოვებამდე, ან 1999 წლის 31 დეკემბრამდე. ამ კვლევამაც აჩვენა, რომ სტატინებით თერაპიის სიხშირე ასაკოვნებში თანდათანობით დაქვეითდა, ყველაზე ინტენსიური ვარდნა კი მკურნალობის პირველ 6 თვეში დაფიქსირდა [121].

3.5 ხანდაზმულებში თერაპიისა და სტატინების გამოყენების რეკომენდაციები

2013 წლის ამერიკის კარდიოლოგთა კოლეგიისაა (ACC) და ამერიკის გულის ასოციაციის (AHA) მიერ შემუშავებული, ქოლესტეროლის მკურნალობის გაიდლაინი რეკომენდაციას უწევს სტატინების მაღალი დოზის გამოყენებას (40-80 მგ ატორვასტატინი, ან 20-40 მგ როზუვასტატინი დღიურად) ≤75 წლის ასაკი პაციენტებში და საშუალო ინტენსივობის სტატინების გამოყენებას >75 წლის ასაკის პაციენტებში [9]. 2016 წლის ევროპის კარდიოლოგიის ასოციაციის (ESC) და ევროპული ათეროსკლეროზის საზოგადოების (ESA) საერთო გაიდლაინი და კანადის კარდიოვასკულარული საზოგადოების (CCS) გაიდლაინი რეკომენდაციას უწევენ მეორეული პრევენციისთვის სტატინებით მაქსიმალურად ატანად თერაპიას LDL-C-ის სამიზნე დონის მისაღწევად (<70 მგ/დლ, ან საწყისი LDL-C-ის 70-135 მდ/დლ მაჩვენებლის 50%-ით დაქვეითება), ასაკის მიუხედავად [14, 52]. CCS გაიდლაინი განსაკუთრებულ მნიშვნელობას ანიჭებს პაციენტისა და ექიმის მიერ საკითხის განხილვას თერაპიის დაწყებამდე >75 წლის ასაკის და 5 წელზე ნაკლები სიცოცხლის მოსალოდნელი ხანგრძლივობის პირებში [52].

გაიდლაინების უმეტესობა რეკომენდაციას უწევს სტატინებით თერაპიას, ან სტატინების გათვალისწინებას შემდეგ შემთხვევებში: ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების პირველადი პრევენცია 40-75 წლის ასაკი პაციენტებში, ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების განვითარება საშუალო-მაღალი რისკის მქონე პირებში, პაციენტებში, რომელთა შრატის LDL-C–ის დონე არის ≥190 მგ/დლ. მკურნალობის ინტენსიურობის ზღვარი განსხვავებულია სხვადასხვა გაიდლაინში და ემყარება ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების რისკის გამოსათვლელად გამოყენებული კალკურატორის სახეობას. ACC/AHA–ისა და ამერიკის პრევენციული სერვისების სამუშო ჯგუფის (USPSTF) მიერ შემუშავებულ გაიდლაინებში რისკის შესაფასებლად გამოყენებულია გაერთიანებული კოჰორტული განტოლება, CCS გაიდლაინებში – ფრემინგემის (Framingham) რისკის სკალა, ხოლო ESC/EAS გაიდლაინებში – სისტემური კორონარული რისკის შეფასება. The UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) გაიდლაინებში ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების რისკის შესაფასებლად გამოყენებულია QRISK®2. თერაპიის რეკომენდებული ინტენსიურობა განსხვავებულია გაიდლაინებში, ACC/AHA რეკომენდაციას უწევენ საშუალო-მაღალი ინტენსივობის სტატინების გამოყენებას, ESC/EAS და CCS გაიდლაინები კი – LDL-C-ის სამიზნე დონის მიხედვით სტატინების სახეობისა და დოზის შერჩევის სტრატეგიას [122].

როგორც უკვე აღინიშნა, მონაცემთა უმეტესობა მხარს უჭერს ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების პირველადი პრევენციისთვის სტატინებით თერაპიას საშუალო-მაღალი კარდიოვასკულარული რისკის მქონე ასაკოვან პაციენტებში, თუმცა, მონაცემები არასაკმარისად მყარია >75 წლის ასაკის პაციენტების შემთხვევაში. დისლიპიდემიის საერთაშორისო გაიდლაინებში ეს შეზღუდვა აღნიშნულია და არ არსებობს ხანდაზმულებში (>75 წლის ასაკი, ან 5 წელზე ნაკლები სიცოცხლის მოსალოდნელი ხანგრძლივობა) სტატინების გამოყენების ძლიერი რეკომენდაციები [122]. მხოლოდ 2014 წლის NICE გაიდლაინი მოიცავს რეკომენდაციებს >75 წლის ასაკის პაციენტებში სტატინების გამოყენების შესახებ. ამ ასაკობრივი ჯგუფისთვის, 2013 წლის ACC/AHA გაიდლაინით რეკომენდებულია სტატინის გაგრძელება თუ პაციენტი მას უკვე იტანს, მაგრამ პირველადი პრევენციის მიზნით სტატინების დაწყება არ არის რეკომენდებული [9]. 2016 წლის ESC/ESA გაიდლაინით რეკომენდებულია, მაღალი რისკის მქონე ხანდაზმულ პაციენტებში დაბალი დოზით სტატინებით მკურნალობის დაწყების გათვალისწინება პირველადი პრევენციის მიზნით [14]. 2016 წლის CCS გაიდლაინით რეკომენდებულია ექიმისა და პაციენტის მიერ რისკის ფაქტორების ერთობლივი განხილვა, მაღალი რისკის მქონე ხანდაზმულ პაციენტებში, ხოლო USPSTF-ის მიხედვით არ არსებობს საკმარისი მტკიცებულება >75 წლის ასაკის პაციენტებში სტატინების დაწყების რეკომენდაციის სასარგებლოდ [52, 123]. 2014 წლის NICE ლიპიდების გაიდლაინით რეკომენდებულია 20 მგ ატორვასტატინის გამოყენება (საშუალო ინტენსივობა) ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების პირველადი პრევენციისთვის <84 წლის ასაკის პაციენტებში, რომელთაც აქვთ კარდიოვასკულარული დაავადების განვითარების ≥10% 10-წლიანი რისკი, და რეკომენდებულია 20 მგ ატორვასტატინის გამოყენების მხედველობაში მიღება მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტის რისკის შესამცირებლად >85 წლის ასაკის პირებში.

სტატინები არის მაღალეფექტური, უსაფრთხო და იაფი საშუალება და მნიშვნელოვანი უპირატესობა აქვს სხვა ხელმისაწვდომ მედიკამენტებთან შედარებით ისეთი მოდიფიცირებადი რისკის ფაქტორების მკურნალობაში, როგორიცაა ჰიპერტენზია და დიაბეტი. სტატინებით მკურნალობის დაგვიანებული დაწყება, ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების კლინიკური სურათის განვითარების შემდეგ, ან მისი განვითარების ძალიან მაღალი რისკის (მაგალითად, ასაკოვნებში) არსებობის შემთხვევაში, ხელს არ უწყობს წინა ათწლეულებში ჩამოყალიბებული სისხლძარღვოვანი დაზიანებების უკუგანვითარებას [124]. ჩვენ დარწმუნებულები ვართ, რომ ყველა ასაკოვანს აღენიშნება კარდიოვასკულარული დაავადების განვითარების ძალიან მაღალი რისკი და, სრულყოფილი ინფორმაციის მიწოდების საფუძველზე, ყველა მათგანს უნდა შეეთავაზოს სტატინებით მკურნალობა, ასაკის მიუხედავად.

ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადების განვითარების მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში სტატინების მიმართ დამყოლობა კრიტიკულად მნიშვნელოვანია [125]. დროთა განმავლობაში დამყოლობის დაქვეითება ასაკოვან პაციენტებში ამცირებს სტატინებით მკურნალობის პოტენციურ სარგებელს. შესაბამისად, დანიშნულების ზედმიწევნით შესრულება და უსაფრთხოების მონიტორინგი მნიშვნელოვნია დამყოლობის გასაუმჯობესებლად. ჩვენების მიუხედავად, სტატინებით მკურნალობის დაწყებას წინ უნდა უძღოდეს პოტენციური სარგებლისა და ზიანის დეტალური ანალიზი. ასაკოვნების შემთხვევაში გათვალისწინებული უნდა იყოს პაციენტის სურვილი, თანმხლები დაავადებები, პოლიფარმაცია, პოტენციური გვერდითი ეფექტები, მოტეხილობის რისკი და შემცირებული სიცოცხლის მოსალოდნელი ხანგრძლივობა.

3.6 ეზეტიმიბი

შრატის ქოლესტეროლი წარმოიქმნება ორი ძირითადი გზით: ღვიძლში მისი de novo სინთეზითა და გასტროინტესტინური ტრაქტიდან შეწოვით [126]. ეზეტიმიბი ქოლესტეროლის დონეს აქვეითებს თეძოს ნაწლავის ხაოებიან ზედაპირზე არსებული ქოლესტეროლის სატრანსპორტო ცილის ნიმან-პიკის C1-მსგავსი 1 ცილის (Niemann-Pick C1-like 1 protein, NPC1L1) შერჩევითი ინჰიბირებით, რაც, შესაბამისად, ხელს უშლის ენტეროციტების მიერ ქოლესტეროლის მიცელების ნაწლავის სანათურიდან ათვისებას. ის, ასევე, იწვევს ქილომიკრონის ფორმირებისა და სეკრეციის შემცირებას, ნაღვლიდან ქოლესტეროლის უკუშეწოვის დაქვეითებასა და ღვიძლში ქოლესტეროლის მარაგის გამოფიტვას [127]. ჰიპერქოლესტეროლემიისას ეზეტიმიბით მონოთერაპიამ აჩვენა შრატის LDL-C-ის დონის მნიშვნელოვნად დაქვეითება, პლაცებოსთან შედარებით [128]. მისი სტატინებთან კომბინაციით შესაძლებელი გახდა LDL-C-ის დონის დამატებით 23-24%-ით დაქვეითება [129].

ხანდაზმულ პაციენტებში (≥65 წლის ასაკი) სტატინი/ეზეტიმიბით კომბინირებული თერაპიის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა შეფასდა რამდენიმე კვლევით [130-133]. 4 მულტიცენტრული რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევის გაერთიანებული ანალიზით, სტატინი/ეზეტიმიბის კომბინაციამ უფრო ეფექტურად დააქვეითა პლაზმის LDL-C-ის დონე, ასაკობრივი ჯგუფის მიუხედავად, (<65 vs ≥65 წლის ასაკი; <75 vs ≥75 წლის ასაკი), ხოლო უსაფრთხოების პროფილი სტატინებით მონოთერაპიის მსგავსი იყო [132]. VYTELD (ეზეტიმიბის გამოყენება ასაკოვნებში) კვლევაში, 1289 ხანდაზმული პაციენტს (≥65 წლის ასაკი) რანდომულად ეძლეოდა ეზეტიმიბი/სიმვასტატინის (დოზით 10/20მგ, ან 10/40მგ) კომბინაცია, ან ატორვასტატინი (10, 20, ან 40 მგ) [133]. ამ კვლევის მიზანი იყო LDL-C-ის შემცირების ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების შეფასება ეზეტიმიბი/სიმვასტატინის კომბინაციით. ატორვასტატინით მონოთერაპიისა და ეზეტიმიბი/სიმვასტატინის კომბინირებული მკურნალობის შედარებისას გამოვლინდა, რომ კომბინირებულმა თერაპიამ გამოიწვია საერთო ქოლესტეროლის, არა-HDL-C–ის, აპოლიპოპროტეინ B-ისა და ყველა ლიპიდ/ლიპოპროტეინის თანაფარდობის უფრო მნიშვნელოვანი დაქვეითება. ეს ეფექტი ყველა ასაკობრივ ჯგუფში მსგავსი იყო. ეს კომბინაცია, ასევე, უმეტეს შემთხვევაში, უსაფრთხო და ატანადი იყო: ეზეტიმიბი/სიმვასტატინის ჯგუფში გვერდითი მოვლენებისა და წამლის მიღების შეწყვეტის სიხშირე ისეთივე იყო, როგორიც სიმვასტატინის ჯგუფში. გასტროინტესტინურ ტრაქტთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები უმეტესად აღწერილი იყო ეზეტიმიბი/სიმვასტატინის ჯგუფში (6,4% vs 4,3%; p = 0,087). ამინოტრანსფერაზებისა და კრეატინ კინაზას მატების სიხშირე დაბალი იყო, ჯგუფებს შორის მნიშვნელოვანი განსხვავების გარეშე [133].

IMPROVE-IT (გამოსალვების შემცირების გაუმჯობესება: ეზეტიმიბის ეფექტიანობის საერთაშორისო კვლევა) კვლევაში მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებს რანდომულად ეძლეოდათ 40 მგ სიმვასტატინი და 10 მგ ეზეტიმიბი, ან 40 მგ სიმვასტატინი და პლაცებო [134]. კვლევა მიმდინარეობდა 39 ქვეყანაში, საშუალო ხანგრძლივობა 6 წელი და რეგისტრიტებული პაციენტების რაოდენობა იყო 18 144, საშუალო ასაკით 64 წელი. მკვლევარებმა დაადგინეს, რომ სტატინზე ეზეტიმიბის დამატებით LDL-C-ის დონე შემცირდა დაახლოებით 24%-ით. სიმვატატინით მონოთერაპიასთან შედარებით, კომბინირებულმა თერაპიამ გამოიწვია კარდიოვასკულარული სიკვდილობის პირველადი გაერთიანებული საბოლოო წერტილის სიხშირის, ძირითადი კორონარული შემთხვევებისა და არაფატალური ინსულტების მნიშვნელოვანი შემცირება (34,7% vs 32,7%, HR 0,936; 95% CI 0,89–0,99; p = 0,016). ეზეტიმიბის დამატებით გამოწვეული სარგებელი გამოვლინდა 1-წლიანი მკურნალობის შემდეგ და შენარჩუნდა >5 წლის განმავლობაში. რეგისტრირებული პაციენტების 43% იყო ≥65 წლის ასაკის. ეზეტიმიბი/სიმვასტატინით მკურნალობა ≥75 ასაკობრივი ჯგუფის პაციენტებში, ასოცირებული იყო თავდაპირველი საბოლოო წერტილის სიხშირის 20%-ით შემცირებასთან, <75 წლის ასაკის პაციენტებთან შედარებით, სადაც გამოვლინდა 3%-იანი შემცირება. 2 საკვლევ ჯგუფს შორის უმნიშვნელო განსხვავება იყო წინასწარ განსაზღვრული უსაფრთხოების ცვლადების სიხშირეს შორის (როგორიცაა ღვიძლის ფერმენტებისა და კრეატინ კინაზას დონე, მიოპათიისა და რაბდომიოლიზის ეპიზოდები, შარდის ბუშტთან ასოცირებული გვედითი მოვლენები და კიბო) [134].

აღნიშნულ კვლევებზე დაყრდნობით, ხანდაზმულ პაციენტებში სტატინებზე ეზეტიმიბის დამატება უსაფრთხო და ეფექტურია. განახლებული ACC/AHA გაიდლაინით, მაქსიმალურად ატანადი დოზით სტატინებით თერაპიაზე მყოფი ASCVD–ის მქონე პაციენტებისთვის რეკომენდებულია ეზეტიმიბის დამატების განხილვა LDL-C-ის დონის დამატებით 25%-ით შესამცირებლად [135]. დისლიპიდემიის მართვისას, ეზეტიმიბის დამატებასთან დაკავშირებული აღნიშნული მითითება მხოლოდ მეორეული პრევენციისთვისაა.

3.7 ნიაცინი

ნიაცინი, ან ნიკოტინის მჟავა, წყალში ხსნადი ვიტამინია, რომელიც დისლიპიდემიის სამკურნალოდ გამოიყენება 1950 წლიდან. ნიაცინს აქვს უნიკალური და მრავალმხრივი ეფექტი ლიპიდების მეტაბოლიზმზე. ის მნიშვნელოვნად ზრდის HDL-C–ის დონეს. ასევე, ნანახია აპოლიპოპროტეინ B-ის შემცველი ყველა ლიპოპროტეინის, მათ შორის VLDL-ის, საშუალო სიმკვრივის ლიპოპროტეინის, LDL-ისა და ლიპოპროტეინ (a)-ის კონცენტრაციის დაქვეითება [136, 137]. კარდიოვასკულარული გამოსავლის გაუმჯობესებაში ამ მედიკემენტის როლი დაფუძნებულია HDL-C-ის დონის ზრდასთან.

მიუხედავად იმისა, რომ ადრეული კლინიკური კვლევები აჩვენებდა ნიაცინის გამოყენებისას კარდიოვასკულარული დაავადებების მხრივ სარგებლიანობას, 2 ფართო სპექტრის რანდომიზებული კლინიკური კვლევით არ დაადასტურა ეს სარგებელი [138-142]. AIM-HIGH (მეტაბოლური სინდრომის დროს დაბალი HDL/მაღალი ტრიგლიცერიდებით ანტიათეროთრომბოზული ინტერვენცია: გლობალური ჯანმრთელობის გამოსავლებზე განვლენა) კვლევაში 3414 პაციენტს, რომლებიც იმყოფებოდნენ სიმვასტატინი 40-80მგ დღეში ბაზისურ თერაპიაზე, დამატებით რანდომულად დაენიშნათ გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების ნიაცინი (დოზით 1500-2000 მგ დღეში), ან პლაცებო [141]. პაციენტების 46% იყო ≥65 წლის ასაკის. კვლევაში ჩართვამდე, სტატინებზე მყოფი 3196 პაციენტის (93,6%) LDL-C-ის საწყისი საშუალო დონე იყო 71 მგ/დლ, ხოლო HDL-C-ის საშუალო დონე – 35 მგ/დლ. 2 წლის შემდეგ, HDL-C-ის დონე მნიშვნელოვნად გაიზარდა ნიაცინის ჯგუფში, პლაცებოსთან შედარებით (25% vs 8,9%). ასევე, ნიაცინის ჯგუფში უფრო მკვეთრად დაქვეითდა LDL-C–ის დონე (12% vs 5,5%). მიუხედავად ქოლესტეროლის პარამეტრების აღნიშნული ხელსაყრელი ცვლილებებისა, უმნიშვნელო განსხვავება იყო კარდიოვასკულარული სიკვდილობის, მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტის, იშემიური ინსულტის, ან მაღალი რისკის მწვავე კორონარული სინდრომის თავდაპირველ ერთიან საბოლოო წერტილებს შორის [141]. HPS2-THRIVE (გულის დაცვის კვლევა 2 – HDL-ის მკურნალობა ვასკულარული მოვლენების ინციდენტობის შემცირების მიზნით) კვლევაში, სადაც მონაწილებდა სულ 25 673 პაციენტი, რომლებიც უტარდებოდათ სიმვასტინით, ან სიმვასტატინი/ეზეტიმიბის კომბინაციით მკურნალობა, რანდომულად დაუმატეს ნიაცინი ლაროპიპრანტთან ერთად, ან პლაცებო [142]. ლაროპიპრანტი დამატებული იყო ნიაცინით გამოწვეული ვაზოდილატაცისა და წამოხურების სინდრომის (flushing syndrome) დასათრგუნად. ამ კვლევაში პაციენტების თითქმის 50% იყო ≥65 წლის ასაკის. აღნიშნულმა კვლევამ აჩვენა, რომ ნიაცინი/ლაროპიპრანტის ჯგუფში გამოვლინდა ძირითადი ვასკულარული მოვლენების (კორონარული მოვლენები და ინსულტები) სიხშირის უმნიშვნელო შემცირება, პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით [142].

AIM-HIGH კვლევით ნიაცინის ჯგუფში მოულოდნელად მაღალი აღმოჩნდა იშემიური ინსულტის სიხშირე, პლაცებოსთან შედარებით (1,6% vs 0,9%), თუმცა, მსგავსი ტენდენცია არ დადასტურდა HPS2-THRIVE კვლევაში. მიუხედავად ამისა, ორივე კვლევამ აჩვენა მნიშვნელოვნად მეტი გვერდითი ეფექტი ნიაცინის ჯგუფში, პლაცებოსთან შედარებით, რამაც განაპირობა საკვლევი პრეპარატის მიღების შეწყვეტა [141, 142]. ნიაცინის ყველაზე ხშირად განვითარებული გვერდითი ეფექტები იყო კანთან, გასტროინტესტინურ, ჩონჩხ-კუნთვან და დიაბეტთან დაკავშირებული მოვლენები. რანდომული შერჩულ პაციენტებს, რომლებსაც აღებიშნებოდათ შაქრიანი დიაბეტი, ნიაცინით თერაპიისას უფრო ხშირად უვითარდებოდათ უმართავი ჰიპერგლიკემია, რომელიც საჭიროებდა ჰოსპიტალიზაციას. ნიაცინის ჯგუფში გასტროინტესტინური გვერდითი ეფექტები მერყეობდა სერიოზული მდგომარეობიდან (როგორიცაა სისხლდენა და პეპტიური წყლული) შედარებით მსუბუქ მოვლენებამდე (როგორიცაა დისპეფსიური მოვლენები და დიარეა). ასევე, მნიშვნელოვნად იყო მომატებული მიოპათია, ნიკრისის ქარის შეტევა, ინფექცური დაავადებები და სისხლდენა [142].

AIM-HIGH და HPS2-THRIVE კვლევების შედეგები გვთავაზობს, რომ, როცა LDL-C-ის დონე ოპტიმალურია, ნიაცინის საშუალებით HDL-C-ის დონის გაზრდას დადებითი სარგებელი არ აქვს. სარგებლის არქონის და მასთან ასოცირებული გვერდითი ეფექტების გათვალისწინებით, ნიაცინი არ უნდა გამოიყენებოდეს ხანდაზმულ პოპულაციაში [143].

3.8 სუბტილიზინ-კექსინის მე-9 ტიპის პროპროტეინ კონვერტაზას ინჰიბიტორები

სუბტილიზინ-კექსინური მე-9 ტიპის პროპროტეინ კონვერტაზა (PCSK9) არის სერინის პროტეაზა, რომელიც უკავშრდება LDL რეცეპტორის უჯრედგარე დომეინს. ეს განაპირობებს LDL რეცეპტორის გადაადგილებას ლიზოსომურ კომპარტმენტში, სადაც იშლება [144]. PCSK9 ხელს უშლის LDL რეცეპტორის უჯრედის ზედაპირზე რეცირკულაციას, შესაბამისად, ზღუდავს LDL-C-ის კლირენსს. ამ გზის აღმოჩენამ განაპირობა LDL-C-ის დამაქვეითებელი ახალი თერაპიული მიდგომის განვითარება. ევოლოკუმაბი და ალიროკუმაბი არის ადამიანის მონოკლონური ანტისხეულები PCSK9-ის მიმართ, რომელიც ამ მიზნით ფართოდ არის შესწავლილი [145]. საჭირო გახდა PCSK9-ის საწინააღმდეგო მონოკლონური ანტისხეულის, ბოკოციზუმაბის, კვლევის შეწყვეტა პაციენტების 15-20%-ში განვითარებული მედიკამენტის საწინააღმდეგო ანტისხეულების გამო, რომელმაც შეასუსტა მკურნალობაზე პასუხი.

ევოლოკუმაბის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა შეისწავლეს 2 ღია რანდომიზებულ დამატებით კვლევაში – OSLER (LDL-C-ის საწინააღმდეგო შორეული შეფასების კვლევის ღია კვლევა)-1 და OSLER-2 [147]. კვლევებში მონაწილე 4465 პაციენტი (1 324 პაციენტი OSLER-1-ში და 3 141 პაციენტი OSRL-2-ში) რანდომულად ეძლეოდა ევოლოკუმაბისა (420 მგ დოზით თვეში ერთხელ, ან 140 მგ ყოველ 2 კვირაში) და სტანდარტული თერაპიის კომბინაცია, ან მხოლოდ სტანდარტულ თერაპია 2:1 თანაფარდობით. პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 58 წელი. 12 კვირის შემდეგ, ევოლოკუმაბის ჯგუფში LDL-C-ის დონე 61%-ით შემცირდა, სტანდარტულ მკურნალობასთან შედარებით. არასასურველი ეფექტების (ამინოტრანსფერაზებისა და კრეატინ კინაზას დონის მატება) სიხშირე მსგავსი იყო ორივე ჯგუფში. თუმცა, ნეიროკოგნიტური გვერდითი ეფექტების სიხშირე უფრო მაღალი იყო ევოლოკუმაბის ჯგუფში (0,9% vs 0,3%) [147]. ≥65 წლისა (n = 1779) და ≥75 წლის (n = 223) ასაკის პაციენტებში ჩატარებული II და III ფაზებისა და ღია კვლევის მონაცემების შემაჯამებელი ანალიზით, ევოლოკუმაბმა გამოავლინა LDL-C-ის დონის დაქვეითების მსგავსი უნარი ორივე ასაკობრივ ჯგუფში (60% საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით) [148]. გვედითი მოვლენები, როგორიცაა მიალგია და ნეიროკოგნიტური მოვლენები, მსგავსი იყო ევოლოკუმაბისა და საკონტროლო ჯგუფის ორივე ასაკობრივ ჯგუფში [148].

კარდიოვასკულარული მოვლენების პრევენციისთვის ევოლოკუმაბის ეფექტიანობა შესწავლილი იყო FOURIER (მომატებული რისკის მქონე პირებში PCSK9-ის ინჰიბიციასთან დაკავშირებული შემდგომი კარდიოვასკულარული გამოსავლების კვლევა) [149] კვლევაში მონაწილე 27 564 (საშუალო ასაკი 63 წელი; 44% ≥65 წლის ასაკის) პაციენტს, რომლებიც უკვე უტარდებოდათ ოპტიმალური ლიპიდ-დამაქვეითებელი 20 მგ ატორვასტატინით, ან მის ეკვივალენტური საშუალებით თერაპიით, რანდომულად ეძლეოდათ ევოლოკუმაბი (პაციენტის სურვილისამებრ 140 მგ ყოველ 2 კვირაში, ან 420 მგ ყოველ თვეში), ან პლაცებო. 48 კვირაში, ევოლოკუმაბის ჯგუფში LDL-C-ის დონის საშუალო კლება იყო 59%, პლაცებოსთან შედარებით, ხოლო LDL-C-ის აბსოლუტური კლება – 56 მგ/დლ. აღმოჩნდა, რომ ევოლოკუმაბით მკურნალობა ასოცირებული იყო პირველადი გაერთიანებული საბოლოო წერტილის 15%-ით შემცირებასთან ისეთი მოვლენებისთვის, როგორიცაა კარდიოვასკულარული სიკვდილობა, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი, არასტაბილური სტენოკარდიის გამო ჰოსპიტალიზაცია და კორონარული რევასკულარიზაცია. ევოლოკუმაბის სარგებლიანობა სხვადასხვა ასაკობრივ ქვეჯგუფში ერთნაირი იყო (<65 და ≥65 ასაკობრივი ჯგუფები). რისკის შემცირება ნანახი იყო 1-წლიანი მკურნალობის შემდეგ და ხასიათდებოდა ზრდის ტენდენციით დროთა განმავლობაში. ჯგუფებს შორის მნიშვნელოვანი განსხვავება არ იყო ნანახი გვერდითი მოვლენების სიხშირის თვალსაზრისით, როგორიცაა, კუნთისმხრივი მოვლენები, კატარაქტა, ნეიროკოგნიტური არასასურველი მოვლენები და ჰემორაგიული ინსულტი. ინექციის მიდამოში გამოვლენილი რეაქციები იშვიათი იყო, მაგრამ შედარებით ხშირი – ევოლოკუმაბის ჯგუფში, სადაც აღნიშნული რეაქციის გამო პაციენტების მხოლოდ 0,1%-მა შეწყვიტა საკვლევი პრეპარატის მიღება [149].

აღნიშნული შედეგები მეტყველებსLDL-C-ის დონის დაქვეითებისა და კარდიოვასკულარული გამოსავლის გაუმჯობესების მიზნით PCSK9-ის ინჰიბიტორების გამოყენების სასარგებლოდ. FOURIER კვლევის მონეცემებით შემოთავაზებულია, რომ PCSK9-ის ინჰიბიტორების გამოყენება ხანდაზმულ პაციენტებში უსაფრთხო და ეფექტურია, თუმცა, შემდგომი მეთვალყურეობის ხანგრძლივობა მხოლოდ 2-წლიანია და შორეული უსაფრთხოების შესახებ მონაცემები მწირია. განახლებული ACC/AHA გაიდლაინებით რეკომენდებულია PCSK9-ის ინჰიბიტორების დამატების შესაძლებლობის განხილვა ASCVD-ის რისკის მქონე იმ პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან სტატინების მაქსიმალურად ატანადი დოზებით თერაპიაზე და ვერ იქნა მიღწეული LDL-C-ის დონის >50%–ზე მეტად შემცირება [135]. ESC/ESA და CCS გაიდლინებით რეკომენდებულია PCSK9-ის ინჰიბიტორების დამატების შესაძლებლობის განხილვა LDL-C-ის დასაქვეითებლად იმ პაციენტებში, რომლებთანაც, მიუხედავად სტატინების მაქსიმალურად ატანადი დოზებით თერაპიისა, LDL-C-ის დონე სამიზნე მაჩვნებელზე მაღალია [14]. CCS გაიდლინებით, ასევე, რეკომენდებულია LDL-C-ის დასაქვეითებლად PCSK9-ის ინჰიბიტორების დამატების განხილვა ოჯახური ჰეტეროზიგოტური ჰიპერქოლესტეროლემიის მქონე პაციენტებში, რომლებთანაც, მიუხედავად სტატინების მაქსიმალურად ასატანი დოზებით თერაპიისა, LDL-C-ის დონე სამიზნე მაჩვენებელზე მაღალი რჩება [52]. ჩვენ ველოდებით გრძელვადიანი შედეგების მონაცემების გამოქვეყნებას ODYSSEY (ალიროკუმაბით თერაპიის დროს განვითარებული მწვავე კორონარული სინდრომის შემდგომი კარდიოვასკულარული გამოსავლების შეფასება) კვლევის გამოსავლების მიხედვით, რომელიც წარმოდგენილი იყო ACC-ის შეხვედრაზე 2018 წლის მარტში.

3.9 ფიბრატები

ASCVD-ის რისკის შესამცირებლად ფიბრატების გამოყენება დამყარებულია იმ ფაქტზე, რომ არა-უზმოდ ტრიგლიცერიდებისა და ტრიგლიცერიდებით მდიდარი ლიპოპროტეინების მაღალი დონე წარმოადგენს ASCVD-ის დამოუკიდებელ რისკის ფაქტორს [150, 151]. ფიბრატები არის პეროქსისომის პროლიფერატორით აქტივირებული რეცეპტორ-ალფას აგონისტები და მოქმედებენ ლიპიდებისა და ლიპოპროტეინის მეტაბოლიზმის სხვადასხვა საფეხურის მარეგულირებელი ტრანსკრიფციული ფაქტორების მეშვეობით [14]. ისინი ტრიგლიცერიდების დონეს პლაზმაში ამცირებენ 30-50%-ით, როგორც წესი, HDL-C-ის დონეს ზრდიან 5-15%-ით და, შეიძლება, მსუბუქად დააქვეითონ LDL-C-ის დონე [152]. ისინი, ასევე, ხელს უწყობენ მცირე მკვრივი LDL ნაწილაკების რაოდენობის შემცირებას, რომლებიც LDL-ის რეცეპტორებს გაზრდილიაფინურობით უკავშირდებიან. ასევე, აღწერილია პლეიოტროპული ეფექტი სისხლძარღვთა ენდოთელიუმსა და კოაგულაციურ კასკადზე [152]. ყველაზე ხშირად გამოყენებადი ფიბრატებია გემფიბროზილი და ფენოფიბრატი.

ხანდაზმულ პირებში ფიბრატების გამოყენების უსაფრთხოებასა და შედეგიანობაზე მონაცემები შეზღუდულია. მხოლოდ პირველადი დისლიპიდემიის მქონე საშუალო ასაკის მამაკაცებზე (40-55 ასაკობრივი ჯგუფი) ჩატარებული ჰელსინკის გულის კვლევაში (The Helsinki Heart) ნანახი იყო, რომ გემფიბროზილით მკურნალობამ შეამცირა გულის ქრონიკული დაავადების შემთხვევები [153]. შემდგომ VA-HIT (ვეტერანებში HDL–ის ინტერვენციული კვლევა) კვლევაში მონაწილეობდნენ დადასტურებული გულის ქრონიკული დაავადებისა და დაბალი HDL-C-ის დონის მქონე <75 წლის ასაკის მამაკაცები. ამ კვკევის 5-წლიანი მეთვალყურეობის შემდეგ, გემფიბროზილით თერაპიამ აჩვენა პირველადი გაერთიანებული გამოსავლის, როგორიცაა ქრონიკული გულის დაავადებით გამოწვეული სიკვდილობა, ან მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტის, მნიშვნელოვანი შემცირება, პლაცებოსთან შედარებით [154]. ეს შედეგები მსგავსი იყო ≥66 წლის ასაკის პაციენტების ქვეჯუფში [154]. შედარებით ახალ FIELD (ფენოფიბრატით ინტერვენცია და მოვლენების შემცირება დიაბეტის დროს) კვლევაში მონაწილეობდა დიაბეტის მქონე 50-75 წლის ასაკის 9800 პაციენტი კარდიოვასკულარული დაავადების დაბალი რისკით (საშუალო ასაკი 62 წელი). ამ კვლევის 5-წლიანი მეთვლყურეობის შემდეგ, ფენოფიბრატის გამოყენებამ მნიშვნელოვნად არ შეამცირა პირველადი გაერთიანებული გამოსავლის, როგორიცაა ქრონიკული გულის დაავადებით გამოწვეული სიკვდილობა, ან მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტის, რისკი, პლაცებოსთან შედარებით [155]. ქვეჯგუფის ანალიზით, მკურნალობის ეფექტი მნიშვნელოვნად მეტი იყო ახალგაზრდებში (<65 წლის ასაკი), ვიდრე ასაკოვან პაციენტებში. ≥65 წლის ასაკის პაციენტებში, ჯგუფებს შორის მოვლენების სიხშირე მსგავსი იყო [155].

ACCORD (შაქრიანი დიაბეტის დროს კარდიოვასკულარული რისკის კონტროლის მიზნით მოქმედება) ლიპიდების კვლევაში მონაწილეობდა 40-79 წლის ასაკის (საშუალო ასაკი 62 წელი) შაქრიანი დიაბეტის მქონე 5500 პაციენტი კარდიოვასკულარული დაავადებით. ამ კვლევის 5-წლიანმა მეთვალყურეობამ აჩვენა, რომ სიმვასტატინით თერაპიაზე ფენოფიბრატის დამატებამ არ შეამცირა ფატალური კარდიოვასკულარული მოვლენების, მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტისა და არაფატალური ინსულტის სიხშირე, სიმვასტატინით მონოთერაპიასთან შედარებით [156]. ეს შედეგები მსგავსი იყო ≥65 წლის ასაკის პაციენტების ქვეჯგუფში [156]. მაშინ, როცა ზოგიერთი მეტა-ანალიზის მონაცემებით, ტრიგლიცერიდების მაღალი და LDL-C-ის დაბალი საწყისი დონების მქონე პაციენტების ფიბრატებით მკურნალობის შედეგად მცირდება დიდი კარდიოვასკულარული მოვლენების განვითარების რისკი, სიკვდილობის მხრივ სარგებელი არ გამოვლინდა [14, 157–159]. სხვა ობსერვაციულ კვლევაში, სადაც მონაწილეობდა ანამნეზშისისხლძარღოვანი დაავადების არმქონე 7500 საკუთარ სახლში (არა თავშესაფარში) მცხოვრები ხანდაზმული პირი (საშუალო ასაკი 74 წელი), ფიბრატების გამოყენება ასოცირებული იყო ინსულტის შემთხვევების უმნიშვნელო შემცირებასთან, შემდგომი 9-წლიანი მეთვალყურეობისას [160]. ფიბრატებით ახლად დაწყებულ მკურნალობაზე მყოფ 19 000 პირზე ჩატარებული პოპულაციურ-კოჰორტული კვლევით აღმოჩნდა, რომ ხანდაზმულ პაციენტებში ფიბრატებისპირველად გამოყენებას შედეგად მოჰყვა შრატის კრეატინინის დონის მატება და შემდგომი 90 დღის განმავლობაში ჰოსპიტალიზაციისა და ნეფროლოგის კონსულტაციების სიხშირის მსუბუქი აბსოლუტური მატება [161]. ასევე, ხანდაზმულ პაციენტებში გემფიბროზოლისა და სტატინის კომბინირებული თერაპის შედეგად მიოპათიის გაზრდილი რისკი მნიშვნელოვანი განხილვის საგანია. საერთო ჯამში, არსებული მონაცემები არ ემხრობა ფიბრატების რუტინულად გამოყენებას როგორც მონოთერაპიის, ისე სტატინებთან კონბინაციის სახით, ASCVD-ის რისკის შესამცირებლად ასაკოვან პაციენტებში პირველადი და მეორეული პრევენციის მიზნით.

 3.10 ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავები

ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავები მოიცავს მცენარეულ ალფა-ლინოლენის მჟავას და ცხიმიანი თევზისგან მიღებულ ცხიმოვან მჟავებს. ზღვის ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავები არის გრძელჯაჭვიანი პოლიუჯერი ცხიმოვანი მჟავები, დოკოზა-ჰექსაენოის მჟავა (DHA) და ეიკოზაპენტაენოის მჟავა (EPA), რომლებიც წარმოდგენილია ცხიმიან თევზებსა და ზღვის პროდუქტებში. მათი ფარმაკოლოგიური დოზებით (2-4 გ დღეში) გამოყენება რეკომენდებულია ტრიგლიცერიდების დონის შესამცირებლად (ნაჩვენებია, როდესაც ტრიგლიცერიდების დონე ≥500 მგ/დლ) [14]. ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავები გავლენას ახდენს შრატის ლიპიდებზე და ლიპოპროტეინებზე, კერძოდ, VLDL-ის კონცენტრაციაზე, და მათი გამოყენება დაკავშირებულია ტრიგლიცერიდების 45%-იან და VLDL-ის 45%-იან შემცირებასთან, ისევე, როგორც HDL-C-ის დონის მსუბუქ მატებასთან [14, 162, 163]. თევზის მიღებისა და ზღვის ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავების დანამატების შესახებ ადრეული კვლევების მონაცემების სიმრავლემ, ისევე, როგორც კოლექტიური დაკვირვების მონაცემებმა, აჩვენა გრძელჯაჭვიანი ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟვების კარდიოპროტექციული ეფექტი [162-164].

თუმცა, ბოლო დროის რანდომიზებულმა კონტროლირებულმა კვლევებმა და მეტა-ანალიზებმა, რომლებმაც შეაფასა ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავების ეფექტი კარდიოვასკულარულ გამოსავლებზე პირევლადი და მეორეული პრევენციისას, არ აჩვენა სიკვდილობისა და კარდიოვასკულარული დაავადებების საწინააღმდეგოდ პროტექციული ეფექტები. Alfa Omega რანდომიზებულმა კვლევამ შეაფასა დაბალი დოზებით EPA+DHA–ით მკურნალობის სარგებელი 5000 ასაკოვან პაციენტში (საშუალო ასაკი 69 წელი), რომელთაც ანამნეზში აღენიშნებოდათ მიოკარდიუმის ინფარქტი. საშუალოდ 3-წლიანი მკურნალობის შემდგომი დაკვირების შემდეგ, შედეგებმა აჩვენა, რომ EPA+DHA–ით მკურნალობამ არ შეამცირა მნიშვნელოვანი კარდივასკულარული მოვლენების სიხშირე [165]. მსგავსი უარყოფითი შედეგები იყო დაფიქსირებული OMEGA რანდომიზებული კვლევის ფარგლებში, რომელშიც მონაწილეობდნენ შედარებით ახალგაზრდა ასაკობრივი ჯგუფის (საშუალო ასაკი 64 წელი) პაციენტები, ახლად გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტით [166]. შედეგები მსგავსი იყო >70 წლის ასაკის პაციენტების ქვეჯგუფში [166]. SU.FOL.OM.3 (ფოლატებისა და ომეგა-3-ის დანამატების გამოყენება) კვლევის მონაწილე 2500 პაციენტი ანამნეზში მიოკარდიუმის ინფარქტით, იშემიური ინსულტით, ან არასტაბილური სტენოკარდიით (საშუალო ასაკი 60 წელი), საკვები დანამატის სახით იღებდა საშულო დოზით EPA+DHA-ს, რასაც არ ჰქონდა მნიშვნელოვანი ეფექტი დიდ კარდიოვასკულარულ მოვლენებზე [167].

ORIGIN (გლარგინით საწყისი ინტერვენციით გამოსავლების შემცირება) კვლევითა და შემდგომი საშაულოდ 6-წლიანი დაკვირვების ფარგლებში დარეგისტირებულ >12 000 პაციენტს ქრონიკულ კარდიოვასკულარულ დაავადებასთან თანდართული გლუკოზის მიმართ ტოლერანტობის დარღვევით, უზმოდ დარღვეული გლიკემიით, ან დიაბეტით, საკვები დანამატის სახით ეძლეოდა დღეში 1 გ თევზის ქონი (EPA+DHA). ამ მკურნალობამ არ შეამცირა კარდიოვასკულარელი მიზეზით გამოწვეული სიკვდილობის პირევლადი გამოსავალი, ან სხვა კარდიოვასკულარული მეორეული გამოსავლები [168]. The Risk and Prevention (რისკის და პრევენციის კვლევა) კვლევაში ქრონიკული კარდიოვასკულარული დაავდების დიდი რისკის მქონე >12 000 პაციენტს (საშუალო ასაკი 64 წელი), ანამნეზში მიოკარდიუმის ინფარქტის არარსებობით, რანდომულად ეძლეოდა დღეში 1 გ ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავები, ან პლაცებო. მეთვალყურეობა მიმდინარეობდა 5 წლის განმავლობაში. კვლევით გამოვლინდა, რომ ყოველდღიურად n-3 ცხიმოვანი მჟვებით მკურნალობამ არ შეამცირა კარდიოვაკულარული სიკვდილობა და ავადობა [169]. შედეგები მსგავსი იყო ≥65 წლის ასაკის პაციენტების ქვეჯგუფში [169].

რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევების უახლესმა მეტა-ანალიზებმა, რომელიც მოიცავდა ქრონიკული კარდიოვასკულარული დაავადების 78 000 მაღალი და 112 000 გარდამავალი რისკის მქონე პაცინტებს, აჩვენა, რომ ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავების დანამატებს არ ჰქონდა მნიშვნელოვანი კავშირი ფატალურ და არაფატალურ ქრონიკულ გულის დაავადებასთან, ან რომელიმე დიდ სისხლძარღვოვან მოვლენებთან [164, 170]. სარგებლიანობის უმნიშვნელო მაჩვენებელი გამოვლინდა ≥65 წლის ასაკის პაციენტებში (დიდი სისხლძარღვოვანი მოვლენების სიხშირის თანაფარდობა ომეგა-3 დანამატებთან 0,92 [0,85-1,0]) [170]. აღწერილი გვერდითი მოვლენები მცირეა, თუმცა, ძირითადი საყურადღებო საკითხია სისხლდენებისადმი გაზრდილი ტენდენცია, განსაკუთრებით ანტიაგრეგანტებითა და ანტიკოაგულანტებით თერაპიისას, რაც საკმაოდ ხშირად გამოიყენება ასაკოვან პაციენტებში [14]. გაიდლაინებით რეკომენდებულია პაციენტების შეფასება გასტროინტესტინური პრობლემების, კანის ცვლილებებისა და სისხლდენების არსებობაზე, როდესაც ჰიპერტრიგლიცერიდემიის სამკურნალოდ გამოიყენება აღნიშნული მედიკამენტები.

ბოლო პერიოდში გამოქვეყნებულმა REDUCE-IT (ეიკოზაპენტ ეთილით ინტერვენციით კარდიოვასკულარული მოვლენების შემცირების კვლევა) რანდომიზებულმა კონრტოლირებულმა კვლევამ აჩვენა, რომ, მიუხედავად სტატინებით თერაპიისა, ტრიგლიცერიდების მაღალი დონის მქონე პაციენტებში დამატებით 2 გ ეიკოზაპენტ ეთილის დღეში ორჯერადმა მიღებამ შეამცირა კარდიოვასკულარული სიკდილის, მიოკარდიუმის არაფატალური ინფარქტის, არაფატალური ინსულტის, კორონარული რევასკულარიზაციის, ან არასტაბილური სტენოკარდიის (17,2% vs 22,0% პლაცებოსთან შედარებით, HR 0,75; 95% CI 0,68–0,83; p < 0,001), მათ შორის კარდიოვასკულარული სიკვდილობის თავდაპირველი გაერთიანებული გამოსავლის (4,3% vs 5,2% პლაცებოსთან შედარებით, HR 0,80; 95% CI 0,66–0,98; p = 0,03) სიხშირე, პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით [171]. ეიკოზაპენტ ეთილი არის მაღალ დონეზე გაწმენდილი და სტაბილური EPA ეთილ ესთერი. კვლევაში ჩართულნი იყვნენ შედარებით ახალგაზრდა პაციენტები (საშუალო ასაკი 64 წელი) ტრიგლიცერიდების მაღალი საწყისი დონითა (საშუალოდ 216 მგ/დლ) და HDL-C-ის დაბალი დონით (საშუალოდ 40 მგ/დლ), რამაც ამ პაციენტების პოპულაციის მაღალი სელექციურობა განაპირობა. ≥65 წლის ასაკის პაციენტების ქვეჯგფუფის ანალიზით, ეიკოზაპენტ ეთილით მკურნალობის სარგებლიანობის მაჩვენებელი დაფიქსირდა პირველადი გამოსავლის მხრივ და აღინიშნა კარდიოვასკულარული სიკვდილობის, არაფატალური ინფარქტის, ან არაფატალური ინსულტის გაერთიანებული მეორეული გამოსავლის რისკის დაქვეითება (HR 0,82; 95% CI 0,70–0,97).

ომეგა-3 კარბოქსილის მჟავები არის ზღვის გრძელჯაჭვიანი ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავების თავისუფალი ფორმა და FDA-ის მიერ აღიარებულია, როგორც დიეტის დამხმარე საშუალება ტრიგლიცერიდების დონის დასაქვეითებლად მძიმე ჰიპერტრიგლიცერიდემიის მქონე პაციენტებში (≥500 მგ/დლ) [172]. მიმდინარე რანდომიზებული კონტროლირებული კვლევა STRENGTH (ჰიპერტრიგლიცერიდემიის მქონე მაღალი კარდიოვასკულარული რისკით პაციენტებში ეპანოვათი სტატინების რეზიდუალური რისკის შემცირების შეფასების გრძელვადიანი გამოსავლის კვლევა) კარდიოვასკულარული დაავადებების მაღალი რისკისა და ჰიპერტრიგლიცერიდემიის მქონე პციენტებში შეაფასებს ომეგა-3 კარბოქსილის მჟავისა და სტატინების კომბინაციის პოტენციალს, შეამციროს ASCVD-ის რისკი, სიმინდის ზეთისა და სტატინების კომბინაციასთან შედარებით [173].საბოლოოდ, არსებული მონაცემები სრულადარ უჭერს მხარს თევზის ომეგა-3 ცხიმოვანი მჟავების დანამატების გამოყენებას ASCVD-ის რისკის შესამცირებლად, როგორც პირველადი, ისე მეორეული პრევენციისთვის ხანდაზმულ პაციენტებში. თუმცა, შესაძლოა, განხილული იყოს ASCVD-ის პრევენციისთვის, სტატინებით თერაპიის მიუხედავად, მაღალი რეზიდუალური კარდიოვასკულარული რისკის (ჰიპერტრიგლიცერიდემია და HDL-C-ის დაბალი დონე) მქონე პაციენტების ქვეჯგუფში [52].

4 დასკვნა

ასაკი ASCVD-ის მნიშვნელოვანი რისკის ფაქტორია, პოპულაციის დაბერებიდან გამომდინარე, სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანიაკარდიოვასკულარული რისკის ფაქტორების ოპტიმიზაცია ASCVD-ის ტვირთის შესამცირებლად. დისლიპიდემია ASCVD-ის განვითარების ერთ-ერთი ყველაზე ძლიერი რისკის ფაქტორია და მისი მკურნალობა ხანდაზმულ პოპულაციაში ათეროსკლეროზის პირველადი და მეორეული პრევენციისთვის ჯანდაცვის კრიტიკულად მნიშვნელოვანი ასპექტია. მიუხედივად იმისა, რომ ცხოვრების სტილის მოდიფიცირება რჩება დისლიპიდემიის მართვის პირველ საფეხურად, საბოლოოდ, პაციენტების უმეტესობა საჭიროებს მედიკამენტურ თერაპიას. პირველადი და მეორეული პრევენციისთვის სტატინები რჩება ტაბლეტირებული თერაპიის ოქროს სტანდარტად, რაც გამყარებულია მრავალი კლინიკური მტიკიცებულებით. სტატინებს აქვს აშკარა სარგებელი მეორეული პრევენციის მიზნით ASCVD-ის რისკის შესამცირებლად, ყველა ასაკობრივ კატეგორიაში, მაშინ, როცა ამ მედიკამენტების უპირატესობა პირველადი პრევენციისთვის ხანდაზმულ პაციენტებში, >75 წლის ასაკობრივ კატეგორიაში, ნაკლებად დადგენილია. თუმცა, დარწმუნებულები ვართ, რომ სტატინები უნდა განიხილებოდეს პირველადი პრევენციისთვის ხანდაზმულებში, ასაკისგან დამოუკიდებლად, პაციენტის სრულად ინფორმირებისა და ისეთი ფაქტორების გათვალისწინებით, როგორიცაა თანმხლები პათოლოგიები, პოლიფარმაცია, დაუძლურება და პოტენციური გვერთითი ეფექტები.

სტატინებით მკურნალობის ფონზე დადებითი გამოსავლის მქონე კვლევების უმეტესობაში, პაციენტებს მედიკამენტი ეძლეოდათ საშუალოდ 5-6 წლის განმავლობაში. ღრმად მოხუცებულ პაციენტებში, სტატინებით თერაპიის საკითხის განხილვისას, უნდა განისაზღვროს სიკვდილობას რისკი და შეფასდეს მოსალოდნელი სიცოცხლის ხანგრძლივობა. შესაბამისად, გონივრულად უნდა გააანალიზდეს, იცოცხლებს თუ არა პაციენტი იმდენ ხანს, რომ მიიღოს სარგებელი სტატინებით მკურნალობისგან. სტატინებზე ეზეტიმიბისა და PCSK9-ის ინჰიბიტორის დამატებამ, ათეროგენული ლიპიდური ფრაქციების ოპტიმიზაციით, გააუმჯობესა კარდიოვასკულარული გამოსავალი. თუმცა, აღნიშული მედიკამენტების უსაფრთხოებისა და ეფექტიანობის შესახებ მონაცემები ხანდაზმულ პაციენტებში, ამჟამად, შეზღუდულია. დისლიპიდემიის თერაპიის შემსწავლელ მომავალ კვლევებში აუცილებლად ჩართული უნდა იყვნენ რისკის მქონე ასაკოვანი პაციენტებიც, რათა მოხდეს ოპტიმალური პრეპარატებისა და მათი კომბინაციების იდენტიფიცირება, რომელსაც ექნება სარგებელი/რისკის მაღალი ფარდობა ASCVD–ის პრევენციისთვის ამ ასაკობრივ ჯგუფში.

ეთიკურ სტანდარტებთან შესაბამისობა

დაფინანსება: ამ ხელნაწერის მომზადებაში გარე დაფინანსება არ იყო გამოყენებული.

ASCVD – ათეროსკლეროზული კარდიოვასკულარული დაავადება

CVD – კარდიოვასკულარული დაავადება

LDL-C – დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის ქოლესტეროლი

HDL–C – მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის ქოლესტეროლი

VLDL-C – ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინები

CHD – კორონარული არტერიების დაავადება

PCSK9 – სუბტილიზინ-კექსინური მე-9 ტიპის პროპროტეინ კონვერტაზა

გამოყენებული ლიტერატურა:

1. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008–2010 and 2010–2012 Committees ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32(14):1769–818. https://doi.org/10.1093/eurhe artj/ehr15 8.
2. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, INTERHEART Study Investigators, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364(9438):937–52. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(04)17018 -9.
3. Psaty BM, Anderson M, Kronmal RA, et al. The association between lipid levels and the risks of incident myocardial infarction, stroke, and total mortality: the Cardiovascular Health Study. J Am Geriatr Soc. 2004;52(10):1639–47. https://doi.org/10.111 1/j.1532-5415.2004.52455 .x.
4. Reina SA, Llabre MM, Allison MA, et al. HDL cholesterol and stroke risk: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Atherosclerosis. 2015;243(1):314–9. https://doi.org/10.1016/j.ather oscle rosis .2015.09.031.
5. Mackey RH, Greenland P, Goff DC, Lloyd-Jones D, Sibley CT, Mora S. High-density lipoprotein cholesterol and particle concentrations, carotid atherosclerosis, and coronary events: MESA (multi-ethnic study of atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2012;60(6):508–16. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.03.060.
6. Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, et al. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;353(1):46–57. https://doi.org/10.1056/NEJMo a0431 75.
7. Rosenson RS. Statins in atherosclerosis: lipid-lowering agents with antioxidant capabilities. Atherosclerosis. 2004;173(1):1–12. https://doi.org/10.1016/S0021 -9150(03)00239 -9.
8. Castelli WP, Anderson K, Wilson PW, Levy D. Lipids and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Epidemiol. 1992;2(1–2):23–8.
9. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889–934. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.11.002.
10. Wadhera RK, Steen DL, Khan I, Giugliano RP, Foody JM. A review of low-density lipoprotein cholesterol, treatment strategies, and its impact on cardiovascular disease morbidity and mortality. J Clin Lipidol. 2016;10(3):472–89. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2015.11.010.
11. Wilson PWF, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97(18):1837–47. https://doi.org/10.1161/01.CIR.97.18.1837.
12. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA, et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoproteins A-I and B, and HDL density subfractions: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation. 2001;104(10):1108–13.
13. Abdalamir M, Goyfman M, Chaus A, et al. The correlation of dyslipidemia with the extent of coronary artery disease in the multiethnic study of atherosclerosis. J Lipids. 2018. https://doi. org/10.1155/2018/56073 49.
14. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999–3058. https://doi.org/10.1093/eurhe artj/ ehw27 2.
15. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366(9493):1267–78. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(05)67394 -1.
16. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670–81. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(10)61350 -5.
17. Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and metaanalysis. JAMA. 2016;316(12):1289–97. https://doi.org/10.1001/jama.2016.13985
18. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380(9841):581–90. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(12)60367 -5.
19. Sabatine MS, Wiviott SD, Im K, Murphy SA, Giugliano RP. Efficacy and safety of further lowering of low-density lipoprotein cholesterol in patients starting with very low levels: a meta-analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(9):823–8. https://doi.org/10.1001/jamac ardio .2018.2258.
20. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-c lowering: a systematic review and metaanalysis. JAMA. 2018;319(15):1566–79. https://doi.org/10.1001/jama.2018.2525.
21. Halcox JP, Banegas JR, Roy C, et al. Prevalence and treatment of atherogenic dyslipidemia in the primary prevention of cardiovascular disease in Europe: EURIKA, a cross-sectional observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17(1):160. https://doi.org/10.1186/s1287 2-017-0591-5.
22. Steinhagen-Thiessen E, Bramlage P, Lцsch C, et al. Dyslipidemia in primary care—prevalence, recognition, treatment and control: data from the German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS). Cardiovasc Diabetol. 2008;7:31. https://doi.org/10.1186/1475-2840-7-31.
23. Lin C-F, Chang Y-H, Chien S-C, Lin Y-H, Yeh H-Y. Epidemiology of dyslipidemia in the Asia Pacific region. Int J Gerontol. 2018;12(1):2–6. https://doi.org/10.1016/j.ijge.2018.02.010.
24. Pan L, Yang Z, Wu Y, et al. The prevalence, awareness, treatment and control of dyslipidemia among adults in China. Atherosclerosis. 2016;248:2–9. https://doi.org/10.1016/j.atheroscle rosis .2016.02.006.
25. Reiner Ž, Tedeschi-Reiner E. Prevalence and types of persistent dyslipidemia in patients treated with statins. Croat Med J. 2013;54(4):339–45. https://doi.org/10.3325/cmj.2013.54.339.
26. CDC. High cholesterol facts. Centers for Disease Control and Prevention; 2017. https://www.cdc.gov/chole stero l/facts .htm. Accessed 12 Sep 2018.
27. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, et al. Heart Disease and stroke statistics—2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137(12):e67–492. https://doi.org/10.1161/CIR.00000 00000 00055 8.
28. WHO. World health statistics 2018: monitoring health for the SDGs. WHO. http://www.who.int/gho/publications/world_healt h_stati stics /2018/en/. Accessed 12 Sep 2018.
29. WHO. Proposed working definition of an older person in Africa for the MDS Project; WHO. http://www.who.int/healthinfo/surve y/agein gdefn older /en/. Accessed 12 Sep 2018.
30. Yazdanyar A, Newman AB. The burden of cardiovascular disease in the elderly: morbidity, mortality, and costs. Clin Geriatr Med. 2009;25(4):563–577, vii. https://doi.org/10.1016/j. cger.2009.07.007.
31. Aronow WS. Lipid-lowering therapy in older persons. Arch Med Sci. 2015;11(1):43–56. https://doi.org/10.5114/aoms.2015.48148 .
32. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics-2016 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2016;133(4):e38–360. https://doi.org/10.1161/CIR.00000 00000 00035 0.
33. Jacobson TA, Maki KC, Orringer CE, et al. National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 2. J Clin Lipidol. 2015;9(6):S1–S122.e1. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2015.09.002.
34. Marrugat J, Sala J, Manresa JM, et al. Acute myocardial infarction population incidence and in-hospital management factors associated to 28-day case-fatality in the 65 year and older. Eur J Epidemiol. 2004;19(3):231–7.
35. Kayani WT, Ballantyne CM. Improving outcomes after myocardial infarction in the US population. J Am Heart Assoc. 2018;7(4):e008407. https://doi.org/10.1161/JAHA.117.00840 7.
36. Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Cohn SD, et al. Effects of age, gender, and menopausal status on plasma low density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B levels in the Framingham Offspring Study. J Lipid Res. 1994;35(5):779–92.
37. Ericsson S, Eriksson M, Vitols S, Einarsson K, Berglund L, Angelin B. Influence of age on the metabolism of plasma low density lipoproteins in healthy males. J Clin Investig. 1991;87(2):591–6. https://doi.org/10.1172/JCI11 5034.
38. Schatz IJ, Masaki K, Yano K, Chen R, Rodriguez BL, Curb JD. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Lancet. 2001;358(9279):351–5. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(01)05553 -2.
39. Shanmugasundaram M, Rough SJ, Alpert JS. Dyslipidemia in the elderly: should it be treated? Clin Cardiol. 2010;33(1):4–9. https://doi.org/10.1002/clc.20702 .
40. Castelli WP, Wilson PWF, Levy D, Anderson K. Cardiovascular risk factors in the elderly. Am J Cardiol. 1989;63(16):12–9. https://doi.org/10.1016/0002-9149(89)90110 -0.
41. Rubin SM, Sidney S, Black DM, Browner WS, Hulley SB, Cummings SR. High blood cholesterol in elderly men and the excess risk for coronary heart disease. Ann Intern Med. 1990;113(12):916–20.
42. Aslam F, Haque A, Lee LV, Foody J. Hyperlipidemia in older adults. Clin Geriatr Med. 2009;25(4):591–606. https://doi.org/10.1016/j.cger.2009.08.001.
43. Wong ND, Wilson PW, Kannel WB. Serum cholesterol as a prognostic factor after myocardial infarction: the Framingham Study. Ann Intern Med. 1991;115(9):687–93.
44. Aronow WS, Ahn C. Risk factors for new coronary events in a large cohort of very elderly patients with and without coronary artery disease. Am J Cardiol. 1996;77(10):864–6. https://doi.org/10.1016/S0002 -9149(97)89183 -7.
45. Suryadevara V, Storey SG, Aronow WS, Ahn C. Association of abnormal serum lipids in elderly persons with atherosclerotic vascular disease and dementia, atherosclerotic vascular disease without dementia, dementia without atherosclerotic vascular disease, and no dementia or atherosclerotic vascular disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003;58(9):M859–61.
46. Aronow WS, Ahn C. Correlation of serum lipids with the presence or absence of coronary artery disease in 1,793 men and women aged > or = 62 years. Am J Cardiol. 1994;73(9):702–3.
47. Aronow WS, Frishman WH. Management of hypercholesterolemia in older persons for the prevention of cardiovascular disease. Cardiol Rev. 2010;18(3):132–40. https://doi.org/10.1097/CRD.0b013 e3181 c2957 1.
48. Aronow WS, Sales FF, Etienne F, Lee NH. Prevalence of peripheral arterial disease and its correlation with risk factors for peripheral arterial disease in elderly patients in a long-term health care facility. Am J Cardiol. 1988;62(9):644–6.
49. Aronow WS, Ahn C. Correlation of serum lipids with the presence or absence of atherothrombotic brain infarction and peripheral arterial disease in 1,834 men and women aged ≥ 62 years. Am J Cardiol. 1994;73(13):995–7. https://doi.org/10.1016/0002-9149(94)90154 -6.
50. Zimetbaum P, Frishman WH, Ooi WL, et al. Plasma lipids and lipoproteins and the incidence of cardiovascular disease in the very elderly. The Bronx Aging Study. Arterioscler Thromb J Vasc Biol. 1992;12(4):416–23.
51. Prospective Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet. 2007;370(9602):1829–39. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(07)61778 -4.
52. Anderson TJ, Grйgoire J, Pearson GJ, et al. 2016 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol. 2016;32(11):1263–82. https://doi.org/10.1016/j. cjca.2016.07.510.
53. Wierzbicki AS, Poston R, Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins. Pharmacol Ther. 2003;99(1):95–112.
54. Miettinen TA, Pyцrдlд K, Olsson AG, et al. Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris: findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation. 1997;96(12):4211–8.
55. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344(8934):1383–9.
56. Pedersen TR, Kjekshus J, Pyцrдlд K, et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian simvastatin survival study (4S). Am J Cardiol. 1998;81(3):333–5.
57. Pedersen TR, Wilhelmsen L, Faergeman O, et al. Follow-up study of patients randomized in the Scandinavian simvastatin survival study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol. 2000;86(3):257–62.
58. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med. 1996;335(14):1001–9. https://doi.org/10.1056/NEJM1 99610 03335 1401.
59. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med. 1998;129(9):681–9.
60. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339(19):1349–57. https://doi.org/10.1056/NEJM1 9981105339 1902.
61. LIPID Study Group (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease). Long-term effectiveness and safety of pravastatin in 9014 patients with coronary heart disease and average cholesterol concentrations: the LIPID trial follow-up. Lancet. 2002;359(9315):1379–87. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(02)08351 -4.
62. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360(9326):7–22. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(02)09327 -3.
63. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285(13):1711–8.
64. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350(15):1495–504. https://doi.org/10.1056/NEJMo a0405 83.
65. Ray KK, Bach RG, Cannon CP, et al. Benefits of achieving the NCEP optional LDL-C goal among elderly patients with ACS. Eur Heart J. 2006;27(19):2310–6. https://doi.org/10.1093/eurhe artj/ehl18 0.
66. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352(14):1425–35. https://doi.org/10.1056/NEJMo a0504 61.
67. Wenger NK, Lewis SJ, Herrington DM, Bittner V, Welty FK, Treating to New Targets Study Steering Committee and Investigators. Outcomes of using high- or low-dose atorvastatin in patients 65 years of age or older with stable coronary heart disease. Ann Intern Med. 2007;147(1):1–9.
68. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355(6):549–59. https://doi.org/10.1056/NEJMo a0618 94.
69. Chaturvedi S, Zivin J, Breazna A, et al. Effect of atorvastatin in elderly patients with a recent stroke or transient ischemic attack. Neurology. 2009;72(8):688–94. https://doi.org/10.1212/01. wnl.00003 27339 .55844 .1a.
70. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294(19):2437–45. https://doi.org/10.1001/jama.294.19.2437.
71. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9346):1623–30.
72. Packard CJ, Ford I, Robertson M, et al. Plasma lipoproteins and apolipoproteins as predictors of cardiovascular risk and treatment benefit in the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Circulation. 2005;112(20):3058–65. https://doi.org/10.1161/CIRCU LATIO NAHA.104.52684 8.
73. Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, et al. Effects of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease: results of the Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE). Circulation. 2007;115(6):700–7. https://doi.org/10.1161/CIRCU LATIO NAHA.106.65475 6.
74. Hunt D, Young P, Simes J, et al. Benefits of pravastatin on cardiovascular events and mortality in older patients with coronary heart disease are equal to or exceed those seen in younger patients: results from the LIPID trial. Ann Intern Med. 2001;134(10):931–40.
75. Aronow WS, Nayak D, Woodworth S, Ahn C. Effect of simvastatin versus placebo on treadmill exercise time until the onset of intermittent claudication in older patients with peripheral arterial disease at six months and at one year after treatment. Am J Cardiol. 2003;92(6):711–2.
76. Mohler ER, Hiatt WR, Creager MA. Cholesterol reduction with atorvastatin improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation. 2003;108(12):1481–6. https://doi.org/10.1161/01.CIR.00000 90686 .57897 .F5.
77. Mondillo S, Ballo P, Barbati R, et al. Effects of simvastatin on walking performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease. Am J Med. 2003;114(5):359–64.
78. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371(9607):117–25. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(08)60104 -X.
79. Afilalo J, Duque G, Steele R, Jukema JW, de Craen AJM, Eisenberg MJ. Statins for secondary prevention in elderly patients: a hierarchical Bayesian meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2008;51(1):37–45. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.06.063.
80. Aronow WS, Ahn C. Incidence of new coronary events in older persons with prior myocardial infarction and serum low-density lipoprotein cholesterol > or = 125 mg/dl treated with statins versus no lipid-lowering drug. Am J Cardiol. 2002;89(1):67–9.
81. Aronow WS, Ahn C, Gutstein H. Incidence of new atherothrombotic brain infarction in older persons with prior myocardial infarction and serum low-density lipoprotein cholesterol > or =125 mg/dl treated with statins versus no lipid-lowering drug. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002;57(5):M333–5.
82. Aronow WS, Ahn C. Frequency of congestive heart failure in older persons with prior myocardial infarction and serum low-density lipoprotein cholesterol > or = 125 mg/dl treated with statins versus no lipid-lowering drug. Am J Cardiol. 2002;90(2):147–9.
83. Aronow WS, Ahn C, Gutstein H. Reduction of new coronary events and new atherothrombotic brain infarction in older persons with diabetes mellitus, prior myocardial infarction, and serum low-density lipoprotein cholesterol ≥125 mg/dl treated with statins. J Gerontol Ser A. 2002;57(11):M747–50. https://doi.org/10.1093/geron a/57.11.M747.
84. Aronow WS, Ahn C. Frequency of new coronary events in older persons with peripheral arterial disease and serum low-density lipoprotein cholesterol > or = 125 mg/dl treated with statins versus no lipid-lowering drug. Am J Cardiol. 2002;90(7):789–91.
85. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I, Goldman ME. Association of coronary risk factors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons. Am J Cardiol. 2001;88(6):693–5.
86. Ravipati G, Aronow WS, Ahn C, Channamsetty V, Sekhri V. Incidence of new stroke or new myocardial infarction or death in patients with severe carotid arterial disease treated with and without statins. Am J Cardiol. 2006;98(9):1170–1. https://doi.org/10.1016/j.amjca rd.2006.06.009.
87. Ravipati G, Aronow WS, Kumbar S, et al. Patients with diabetes mellitus with ischemic stroke have a higher hemoglobin A1c level and a higher serum low-density lipoprotein cholesterol level than diabetics without ischemic stroke. Arch Med Sci. 2009;5(3):391–3.
88. Sukhija R, Aronow WS, Sandhu R, Kakar P, Babu S. Mortality and size of abdominal aortic aneurysm at long-term follow-up of patients not treated surgically and treated with and without statins. Am J Cardiol. 2006;97(2):279–80. https://doi.org/10.1016/j.amjca rd.2005.08.033.
89. Desai H, Aronow WS, Ahn C, et al. Incidence of perioperative myocardial infarction and of 2-year mortality in 577 elderly patients undergoing noncardiac vascular surgery treated with and without statins. Arch Gerontol Geriatr. 2010;51(2):149–51. https://doi.org/10.1016/j.archg er.2009.09.042.
90. Lai HM, Aronow WS, Mercando AD, et al. Risk factor reduction in progression of angiographic coronary artery disease. Arch Med Sci. 2012;8(3):444–8. https://doi.org/10.5114/aoms.2012.29399 .
91. Lai HM, Aronow WS, Kruger A, et al. Effect of beta blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, and statins on mortality in patients with implantable cardioverter-defibrillators. Am J Cardiol. 2008;102(1):77–8. https://doi.org/10.1016/j.amjca rd.2008.02.103.
92. Desai H, Aronow WS, Tsai FS, et al. Statins reduce appropriate cardioverter-defibrillator shocks and mortality in patients with heart failure and combined cardiac resynchronization and implantable cardioverter-defibrillator therapy. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2009;14(3):176–9. https://doi.org/10.1177/10742 48409 34015 7.
93. Desai H, Aronow WS, Ahn C, et al. Incidence of appropriate cardioverter-defibrillator shocks and mortality in patients with heart failure treated with combined cardiac resynchronization plus implantable cardioverter-defibrillator therapy versus implantable cardioverter-defibrillator therapy. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(1):37–40. https://doi.org/10.1177/10742 48409 35140 8.
94. Desai H, Aronow WS, Ahn C, et al. Risk factors for appropriate cardioverter-defibrillator shocks, inappropriate cardioverterdefibrillator shocks, and time to mortality in 549 patients with heart failure. Am J Cardiol. 2010;105(9):1336–8. https://doi.org/10.1016/j.amjca rd.2009.12.057.
95. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med. 1995;333(20):1301–7. https://doi.org/10.1056/NEJM1 99511 16333 2001.
96. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA. 1998;279(20):1615–22.
97. Sever PS, Dahlцf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361(9364):1149–58. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(03)12948 -0.
98. Neil HAW, DeMicco DA, Luo D, et al. Analysis of efficacy and safety in patients aged 65-75 years at randomization: Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Diabetes Care. 2006;29(11):2378–84. https://doi.org/10.2337/dc06-0872.
99. Nakaya N, Mizuno K, Ohashi Y, et al. Low-dose pravastatin and age-related differences in risk factors for cardiovascular disease in hypercholesterolaemic Japanese: analysis of the management of elevated cholesterol in the primary prevention group of adult Japanese (MEGA study). Drugs Aging. 2011;28(9):681–92. https://doi.org/10.2165/11595 620-00000 0000-00000 .
100. Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, Shepherd J, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152(8):488–496, W174. https://doi.org/10.7326/0003-4819-152-8-20100 4200-00005 .
101. Savarese G, Gotto AM, Paolillo S, et al. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2013;62(22):2090–9. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.07.069.
102. Teng M, Lin L, Zhao YJ, et al. Statins for primary prevention of cardiovascular disease in elderly patients: systematic review and meta-analysis. Drugs Aging. 2015;32(8):649–61. https://doi.org/10.1007/s4026 6-015-0290-9.
103. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374(21):2021–31. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1600 176.
104. Han BH, Sutin D, Williamson JD, et al. Effect of statin treatment vs usual care on primary cardiovascular prevention among older adults: the ALLHAT-LLT randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2017;177(7):955–65. https://doi.org/10.1001/jamaintern med.2017.1442.
105. Ramos R, Comas-Cufн M, Martн-Lluch R, et al. Statins for primary prevention of cardiovascular events and mortality in old and very old adults with and without type 2 diabetes: retrospective cohort study. BMJ. 2018;362:k3359. https://doi.org/10.1136/bmj.k3359 .
106. Wei MY, Ito MK, Cohen JD, Brinton EA, Jacobson TA. Predictors of statin adherence, switching, and discontinuation in the USAGE survey: understanding the use of statins in America and gaps in patient education. J Clin Lipidol. 2013;7(5):472–83. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2013.03.001.
107. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Bйgaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients–the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403–14. https://doi.org/10.1007/s1055 7-005-5686-z.
108. Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, Szarek M. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients. Am J Cardiol. 2003;92(6):670–6.
109. Zhang H, Plutzky J, Skentzos S, et al. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Ann Intern Med. 2013;158(7):526–34. https: //doi.org/10.7326/0003-4819-158-7-20130 4020-00004 .
110. Neal RC, Ferdinand KC, Ycas J, Miller E. Relationship of ethnic origin, gender, and age to blood creatine kinase levels. Am J Med. 2009;122(1):73–8. https://doi.org/10.1016/j.amjme d.2008.08.033.
111. Mampuya WM, Frid D, Rocco M, et al. Treatment strategies in patients with statin intolerance: the Cleveland Clinic experience. Am Heart J. 2013;166(3):597–603. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2013.06.004.
112. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, Kopecky SL, Parker BA, The National Lipid Association’s Muscle Safety Expert Panel. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S58–71. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2014.03.004.
113. Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):567–72.
114. Tikkanen MJ, Holme I, Cater NB, et al. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (80 mg) to simvastatin (20 to 40 mg) in patients aged <65 versus >or=65 years with coronary heart disease (from the Incremental DEcrease through Aggressive Lipid Lowering [IDEAL] study). Am J Cardiol. 2009;103(5):577–82. https://doi.org/10.1016/j.amjca rd.2008.10.029.
115. Research C for DE and Drug safety and availability. FDA Drug Safety Communication: important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs. https://www.fda.gov/Drugs /DrugSafety /ucm29 3101.htm. Accessed 13 Sep 2018.
116. Brown AF, Mangione CM, Saliba D, Sarkisian CA, California Healthcare Foundation/American Geriatrics Society Panel on Improving Care for Elders with Diabetes. Guidelines for improving the care of the older person with diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc. 2003;51(5 Suppl Guidelines):S265–80. https://doi.org/10.1046/j.1532-5415.51.5s.1.x.
117. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375(9716):735–42. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(09)61965 -6.
118. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2011;57(14):1535–45. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.10.047.
119. Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011;305(24):2556–64. https://doi.org/10.1001/jama.2011.860.
120. Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA. 2002;288(4):462–7.
121. Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J. Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA. 2002;288(4):455–61.
122. Tibrewala A, Jivan A, Oetgen WJ, Stone NJ. A comparative analysis of current lipid treatment guidelines: nothing stands still. J Am Coll Cardiol. 2018;71(7):794–9. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.12.025.
123. Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, et al. Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2016;316(19):1997–2007. https://doi.org/10.1001/jama.2016.15450 .
124. Goyal A, Gupta T, Aronow WS, Panza JA, Cooper HA. Making the case for universal treatment of hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2016;118(2):303–4. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2016.04.027.
125. Mortensen MB, Falk E. Primary prevention with statins in the elderly. J Am Coll Cardiol. 2018;71(1):85–94. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.10.080.
126. Santosa S, Varady KA, AbuMweis S, Jones PJH. Physiological and therapeutic factors affecting cholesterol metabolism: does a reciprocal relationship between cholesterol absorption and synthesis really exist? Life Sci. 2007;80(6):505–14. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2006.10.006.
127. Phan BAP, Dayspring TD, Toth PP. Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:415–27 10.2147/VHRM.S33664.
128. Pandor A, Ara RM, Tumur I, et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Intern Med. 2009;265(5):568–80. https://doi.org/10.1111/j.13652796.2008.02062.x.
129. Morrone D, Weintraub WS, Toth PP, et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis. 2012;223(2):251–61. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.02.016.
130. Zieve F, Wenger NK, Ben-Yehuda O, et al. Safety and efficacy of ezetimibe added to atorvastatin versus up titration of atorvastatin to 40 mg in patients > or = 65 years of age (from the ZETia in the ELDerly [ZETELD] study). Am J Cardiol. 2010;105(5):656–63. https://doi.org/10.1016/j.amjca rd.2009.10.029.
131. Constance C, Ben-Yehuda O, Wenger NK, et al. Atorvastatin 10 mg plus ezetimibe versus titration to atorvastatin 40 mg: attainment of European and Canadian guideline lipid targets in high risk subjects ≥65 years. Lipids Health Dis. 2014;13:13. https://doi.org/10.1186/1476-511X-13-13.
132. Lipka L, Sager P, Strony J, et al. Efficacy and safety of coadministration of ezetimibe and statins in elderly patients with primary hypercholesterolaemia. Drugs Aging. 2004;21(15):1025–32.
133. Foody JM, Brown WV, Zieve F, et al. Safety and efficacy of ezetimibe/simvastatin combination versus atorvastatin alone in adults ≥65 years of age with hypercholesterolemia and with or at moderately high/high risk for coronary heart disease (the VYTELD study). Am J Cardiol. 2010;106(9):1255–63. https://doi.org/10.1016/j.amjca rd.2010.06.051.
134. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387–97. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1410489.
135. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2017 focused update of the 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol. 2017;70(14):1785–822. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.07.745.
136. Zeman M, Vecka M, Perlнk, et al. Niacin in the treatment of hyperlipidemias in light of new clinical trials: has niacin lost its place? Med Sci Monit. 2015;21:2156–62. https://doi.org/10.12659 /MSM.89361 9.
137. Bodor ET, Offermanns S. Nicotinic acid: an old drug with a promising future. Br J Pharmacol. 2008;153(Suppl 1):S68–75. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.07075 28.
138. Carlson LA, Danielson M, Ekberg I, Klintemar B, Rosenhamer G. Reduction of myocardial reinfarction by the combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Atherosclerosis. 1977;28(1):81–6.
139. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in Blacks with heart failure. N Engl J Med. 2004;351(20):2049–57. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0429 34.
140. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima–media thickness. N Engl J Med. 2009;361(22):2113–22. https://doi.org/10.1056/NEJMo a0907569.
141. AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255–67. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1107 579.
142. HPS2-THRIVE Collaborative Group, Landray MJ, Haynes R, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in highrisk patients. N Engl J Med. 2014;371(3):203–12. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1300 955.
143. Lloyd-Jones DM. Niacin and HDL cholesterol–time to face facts. N Engl J Med. 2014;371(3):271–3. https://doi.org/10.1056/NEJMe 14064 10.
144. Marais DA, Blom DJ, Petrides F, Gouлffic Y, Lambert G. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition. Curr Opin Lipidol. 2012;23(6):511–7. https://doi.org/10.1097/MOL.0b013e3283 58756 3.
145. Dullaart RPF. PCSK9 inhibition to reduce cardiovascular events. N Engl J Med. 2017;376(18):1790–1. https://doi.org/10.1056/NEJMe 17031 38.
146. Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, et al. Cardiovascular efficacy and safety of bococizumab in high-risk patients. N Engl J Med. 2017;376(16):1527–39. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1701488.
147. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1500 858.
148. Koren M, Rosenson R, Khan B, et al. LDL cholesterol reduction in elderly patients with the PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of 1779 patients in phase 2, 3 and open label extension studies [abstract]. J Am Coll Cardiol. 2018;65(10 Suppl):A1366. https://doi.org/10.1016/S0735 -1097(15)61366 -3.
149. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615 664.
150. Triglyceride Coronary Disease Genetics Consortium and Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Sandhu MS, et al. Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies. Lancet. 2010;375(9726):1634–9. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(10)60545 -4.
151. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA. 2007;298(3):299–308. https://doi.org/10.1001/jama.298.3.299.
152. Miller M. Dyslipidemia and cardiovascular risk: the importance of early prevention. QJM. 2009;102(9):657–67. https://doi.org/10.1093/qjmed /hcp06 5.
153. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med. 1987;317(20):1237–45. https://doi.org/10.1056/NEJM1 9871112317 2001.
154. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med. 1999;341(6):410–8. https://doi.org/10.1056/NEJM1 99908 05341 0604.
155. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9500):1849–61. https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(05)67667 -2.
156. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1563–74. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1001 282.
157. Jun M, Foote C, Lv J, et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010;375(9729):1875–84. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60656 -3.
158. Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D, Touboul P-J, Amarenco P. Fibrates effect on cardiovascular risk is greater in patients with high triglyceride levels or atherogenic dyslipidemia profile: a systematic review and meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol. 2011;57(2):267–72. https://doi.org/10.1097/FJC.0b013 e318202709 f.
159. Lee M, Saver JL, Towfighi A, Chow J, Ovbiagele B. Efficacy of fibrates for cardiovascular risk reduction in persons with atherogenic dyslipidemia: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2011;217(2):492–8. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2011.04.020.
160. Alpйrovitch A, Kurth T, Bertrand M, et al. Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: population based cohort study. BMJ.2015;350:h2335. https://doi.org/10.1136/bmj.h2335 .
161. Zhao YY, Weir MA, Manno M, et al. New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study. Ann Intern Med. 2012;156(8):560–9. https://doi.org/10.7326/0003-4819-156-8-20120 4170-00003 .
162. Lee JH, O’Keefe JH, Lavie CJ, Harris WS. Omega-3 fatty acids: cardiovascular benefits, sources and sustainability. Nat Rev Cardiol. 2009;6(12):753–8. https://doi.org/10.1038/nrcardio.2009.188.
163. Bowen KJ, Harris WS, Kris-Etherton PM. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: are there benefits? Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2016;18(11):69. https://doi.org/10.1007/s11936-016-0487-1.
164. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7:CD003177. https://doi.org/10.1002/14651 858.CD003 177.pub3.
165. Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM, Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med. 2010;363(21):2015–26. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1003 603.
166. Rauch B, Schiele R, Schneider S, et al. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation. 2010;122(21):2152–9. https://doi.org/10.1161/CIRCU LATIO NAHA.110.94856 2.
167. Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S, Briancon S, Blacher J, Hercberg S. Effects of B vitamins and omega 3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;341:c6273. https://doi.org/10.1136/bmj.c6273 .
168. ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC, et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med. 2012;367(4):309–18. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1203 859.
169. Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, et al. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med. 2013;368(19):1800–8. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1205 409.
170. Aung T, Halsey J, Kromhout D, Omega-3 Treatment Trialists’ Collaboration, et al. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving 77 917 individuals. JAMA Cardiol. 2018;3(3):225–34. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2017.5205.
171. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, REDUCE-IT Investigators, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2018. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1812 792.
172. Blair HA, Dhillon S. Omega-3 carboxylic acids (Epanova): a review of its use in patients with severe hypertriglyceridemia. Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14(5):393–400. https://doi.org/10.1007/s4025 6-014-0090-3.
173. AstraZeneca. Outcomes Study to Assess STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh CV Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia (STRENGTH). US National Institutes of Health. https://clini caltr ials.gov/ct2/show/NCT02 10481 7. Accessed 30 Nov 2018